Ат к глутаматдекарбоксилазе

Антитела к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD), IgG

Общая информация об исследовании

Глутаматдекарбоксилаза (GAD) – это один из ферментов, необходимых для синтеза тормозного медиатора нервной системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Фермент присутствует только в нейронах и бета-клетках поджелудочной железы. GAD выступает в роли аутоантигена при развитии аутоиммунного сахарного диабета (СД 1-го типа). В крови 95 % пациентов с СД 1-го типа удается обнаружить антитела к этому ферменту (анти-GAD). Считается, что анти-GAD не являются непосредственной причиной СД, но отражают текущую деструкцию бета-клеток. В лабораторной диагностике анти-GAD рассматриваются как специфические маркеры аутоиммунного поражения поджелудочной железы и используются для дифференциальной диагностики вариантов СД.

СД представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся стойкой гипергликемией, а также нарушением метаболизма жиров и белков, приводящее к развитию острых (например, диабетический кетоацидоз) и поздних (например, ретинопатия) осложнений. Различают СД 1-го и 2-го типа, а также более редкие клинические варианты этого заболевания. Дифференциальная диагностика вариантов СД имеет принципиальное значение для прогноза и тактики лечения. Основа дифференциальной диагностики СД заключается в исследовании аутоантител, направленных против бета-клеток поджелудочной железы. Подавляющее большинство пациентов с СД 1-го типа имеют антитела к компонентам собственной поджелудочной железы. Наоборот, такие аутоантитела нехарактерны для пациентов с СД 2-го типа.

Как правило, анти-GAD присутствуют на момент постановки диагноза у пациента с клиническими признаками СД и существуют в течение длительного времени. Это отличает анти-GAD от антител к островковым клеткам поджелудочной железы, концентрация которых постепенно снижается в течение первых 6 месяцев болезни. Анти-GAD наиболее типичны для взрослых пациентов с СД 1-го типа и реже выявляются у детей. Положительное предсказательное значение анализа на анти-GAD достаточно высоко, что позволяет подтвердить диагноз «СД 1-го типа» у пациента с положительным результатом теста и клиническими признаками гипергликемии. Тем не менее рекомендуется определение других специфичных для СД 1-го типа аутоантител.

Анти-GAD ассоциированы с аутоиммунным повреждением поджелудочной железы, которое начинается задолго до развития клинических признаков СД 1-го типа. Это связано с тем, что для возникновения характерных симптомов СД требуется деструкция 80-90 % клеток островков Лангерганса. Поэтому исследование анти-GAD может быть использовано для оценки риска развития СД у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по этому заболеванию. Наличие анти-GAD в крови таких пациентов ассоциировано с 20-процентным увеличением риска развития СД 1-го типа в ближайшие 10 лет. Обнаружение 2 и более специфических для СД 1-го типа аутоантител повышает вероятность заболевания на 90 % в ближайшие 10 лет. Следует отметить, что риск развития заболевания у пациента с положительным результатом теста на анти-GAD и отсутствием отягощенного наследственного анамнеза по СД 1-го типа не отличается от риска развития этого заболевания в популяции.

У пациентов с СД 1-го типа чаще выявляются другие аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, глютеновая энтеропатия и первичная недостаточность надпочечников. Поэтому при положительном результате исследования на анти-GAD и постановке диагноза «СД 1-го типа» необходимы дополнительные лабораторные анализы для исключения сопутствующей патологии.

Высокий уровень анти-GAD (обычно более чем в 100 раз превышающий уровень при СД 1-го типа) также выявляется при некоторых заболеваниях нервной системы, наиболее часто у пациентов с синдромом Мерша – Вольтмана (синдром «ригидного человека»), мозжечковой атаксией, эпилепсией, миастенией, паранеопластическим энцефалитом и синдромом Ламберта – Итона.

Анти-GAD обнаруживаются у 8 % здоровых людей. Интересно, что при их дальнейшем обследовании удается выявить аутоантитела, характерные для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и желудка. В связи с этим анти-GAD рассматриваются в качестве маркеров предрасположенности к таким заболеваниям, как аутоиммунный тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз и пернициозная анемия.

Для чего используется исследование?

  • Для дифференциальной диагностики сахарного диабета 1-го и 2-го типов;
  • для прогноза развития сахарного диабета 1-го типа у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по этому заболеванию;
  • для диагностики синдрома Мерша – Вольтмана, мозжечковой атаксии, эпилепсии, миастении и некоторых других заболеваний нервной системы.

Когда назначается исследование?

При обследовании:

  • пациента с клиническими признаками гипергликемии: жаждой, увеличением объема суточной мочи, усилением аппетита, прогрессирующим снижением зрения, снижением чувствительности кожи конечностей, длительно не заживающими язвами стоп и голеней;
  • пациента с отягощенным наследственным анамнезом по сахарному диабету 1-го типа;
  • пациента с клиническими признаками синдрома Мерша – Вольтмана (диффузный гипертонус, нарушения сна, деформация суставов и костей, депрессия), мозжечковой атаксии (нарушение походки, координации движений конечностей и глазных яблок, дизметрия, дисдиадохокинез), эпилепсии (судороги), миастении (прогрессирующая слабость мускулатуры лица, конечностей, новообразование средостения) и некоторых других заболеваний нервной системы.

Антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD) – специфические иммуноглобулины, которые образуют комплексы с ферментом островковых клеток поджелудочной железы и ГАМК-эргических интернейронов. Наличие АТ в крови рассматривается как лабораторный маркер инсулинозависимого диабета и неврологических патологий. Исследование назначается с целью дифференциальной диагностики этих заболеваний. Биоматериалом является венозная кровь, анализ выполняется иммуноферментным методом. Диапазон значений нормы – от 0 до 5 МЕ/мл. Подготовка результатов в среднем занимает 11-16 дней.

Антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD) – специфические иммуноглобулины, которые образуют комплексы с ферментом островковых клеток поджелудочной железы и ГАМК-эргических интернейронов. Наличие АТ в крови рассматривается как лабораторный маркер инсулинозависимого диабета и неврологических патологий. Исследование назначается с целью дифференциальной диагностики этих заболеваний. Биоматериалом является венозная кровь, анализ выполняется иммуноферментным методом. Диапазон значений нормы – от 0 до 5 МЕ/мл. Подготовка результатов в среднем занимает 11-16 дней.

Глутаматдекарбоксилаза – фермент ГАМК-эргических нейронов и бета-клеток поджелудочной железы. Он участвует в производстве гамма-аминомасляной кислоты, или ГАМК, – нейромедиатора торможения, регулирующего усвоение глюкозы. При повреждении островков Лангерганса и нейронов фермент выходит в межклеточное пространство и провоцирует выработку специфических аутоантител собственной иммунной системой. Наличие АТ к декарбоксилазе глутаминовой кислоты в крови – признак инсулинозависимого сахарного диабета и патологий нервной системы: поражения мозжечка, эпилепсии, астенического бульбарного паралича, паранеопластического энцефалита. В сравнении с другими маркерами СД 1 типа антитела к глутаматдекарбоксилазе менее специфичны, более чувствительны при обследовании взрослых.

Показания

Анализ крови на антитела к ГДК выявляет поражения поджелудочной железы и нервных клеток. Основаниями для проведения исследования являются:

  1. Признаки повышенного уровня сахара в крови – сухость во рту, усиление жажды, увеличение объема отделяемой мочи, повышенный аппетит, потеря веса, нарушение кожной чувствительности в конечностях, язвы на голенях и ступнях, снижение зрения. Тест выполняется с целью различения диабетов 1 и 2 типа.
  2. Наследственная отягощенность по инсулинозависимому СД. Исследование назначается пациентам, чьи родственники имеют такой диагноз. По результатам определяется риск развития заболевания, устанавливается диагноз на ранней доклинической стадии.
  3. Инсулинонезависимый СД, в том числе гестационный диабет. Анализ выполняется в рамках скрининга для определения вероятности перехода заболевания в инсулинозависимую форму.
  4. Донорство почки или поджелудочной железы. Тест показан родственным донорам для подтверждения отсутствия заболеваний.
  5. Подозрение на синдром Мерша–Вольтмана. Тест показан при общем повышенном мышечном тонусе, деформирмации костной и суставной ткани, нарушенном сне, депрессивных проявлениях. Результаты используются для уточнения диагноза.
  6. Клинические проявления мозжечковой атаксии – нарушенная походка и координация движений, дисметрия, трудности в воспроизведении ритма движений. Определение anti-GAD в крови рассматривается как признак заболевания в комплексе с данными других исследований.
  7. Признаки эпилепсии, миастении. Тест используется для углубленной диагностики заболеваний.

Подготовка к анализу

Материалом для анализа является венозная кровь. При подготовке к ее забору следует придерживаться некоторых рекомендаций:

  • Перед процедурой не принимать пищу в течение 4-8 часов, сохраняя привычный питьевой режим.
  • Не курить в течение 30 минут, предшествующих взятию крови.
  • Накануне воздержаться от употребления алкогольных напитков, отменить тяжелую физическую нагрузку, избегать влияния стрессовых факторов.
  • Перед процедурой сдачи биоматериала полчаса провести в спокойной обстановке, без лишней физической активности.

Кровь из вены предпочтительно сдавать в утренние часы. Ее хранение и транспортировка производится в герметичных пробирках, помещенных в боксы. Перед анализом биоматериал центрифугируется, из него удаляются свертывающие факторы. Полученная сыворотка исследуется иммуноферментным методом, в основе которого лежит реакция антиген-антитело. Результаты подготавливаются за 11-16 рабочих дней.

Нормальные значения

Геморрой в 79% случаев убивает пациента

В норме антитела к глутаматдекарбоксилазе в крови не определяются или их концентрация очень низкая. Референсные значения анализа – от 0 до 5 МЕ/мл. Коридор показателей нормы зависит от условий проведения исследования – реагентов, оборудования – поэтому его стоит уточнять в бланке результатов, выданном лабораторией. При интерпретации следует учитывать следующее:

  • Диапазон нормы не зависит от пола и возраста пациента.
  • На итоговый показатель не влияют физиологические факторы – режим сна и бодрствования, особенности питания, конституция и другие.
  • Нормальный результат не исключает наличия болезни.

Повышение значения

АТ-GAD в крови обнаруживаются преимущественно у взрослых. Причиной повышения значений анализа могут быть:

  1. Аутоиммунные эндокринопатии. Появление anti-GAD наиболее характерно для инсулинозависимого диабета у взрослых (у детей АТ вырабатываются реже). Повышение показателя определяется у 95% пациентов с данной патологией. В редких случаях антитела выявляются при Базедовой болезни Аддисона, тиреоидите Хашимото.
  2. Другие аутоиммунные заболевания. Менее чем у 8% пациентов антитела к ГДК выявляются при ювенильном ревматическом артрите, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, пернициозной анемии, глютеновой энтеропатии.
  3. Неврологические патологии. Повреждение нейронов приводит к выработке АТ при синдроме «ригидного человека», мозжечковой атаксии, эпилепсии, астеническом бульбарном параличе, паранеопластическом энцефалите, синдроме Итона–Ламберта. Показатель анализа значительно выше нормы.
  4. Вариант нормы. Анти-GAD выявляются у 1–2% людей без неврологических патологий, без СД 1 типа и предрасположенности к нему.

Лечение отклонений от нормы

В медицинской практике анализ крови на антитела к глутаматдекарбоксилазе широко применяется при СД 1 типа с целью дифференциальной диагностики и определения риска развития болезни у пациентов с наследственной предрасположенностью. С результатами исследования нужно обратиться к лечащему врачу: эндокринологу-диабетологу, невропатологу. Итоговый показатель интерпретируется в рамках комплексного обследования, поэтому консультация специалиста необходима, даже если результат теста отрицательный.

Спектр неврологических синдромов, ассоциированных с антителами к глутаматдекарбоксилазе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Спектр неврологических синдромов, ассоциированных

с антителами к глутамат-декарбоксилазе

М.Ю. Краснов, Э.в. Павлов, М.в. Ершова, С.л. Тимербаева, С.Н. иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва)

Неврологические синдромы, обусловленные продукцией антител к глутамат-декарбоксилазе (вАВ65) — сравнительно новая область современной клинической неврологии, вызывающая большой интерес с теоретических и практических позиций. Высокий титр выявляемых антител является не всегда специфичным, но при этом высокочувствительным маркером аутоиммунного поражения ЦНС. Представлены собственные клинические наблюдения и анализ литературы, посвященной широкому фенотипическому спектру вАВ65-ассоциированных форм патологии.

Ключевые слова: синдром ригидного человека, спорадическая атаксия, лимбический энцефалит, анти-GAD65 антитела.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты, или глутамат-декарбоксилаза, является ключевым участником синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного нейроме-диатора в ЦНС. Глутамат-декарбоксилаза синте-лавным образом в ГАМК-ергических нейронах ЦНС и в-клетках поджелудочной железы и существует в двух изоформах — мембраноассоциированной (GAD65) и растворенной (GAD67) .

Продукция анти-GAD65 антител (в норме они обнаруживаются лишь у 1% здоровых людей) ведет к дефициту ГАМК и, как следствие, — к гиперактивности двигательных единиц; это лежит в основе патогенеза синдрома ригидного человека (СРЧ) — одного из наиболее частых анти-GAD-ассоциированных неврологических синдромов. Спектр заболеваний, связанных с экспрессией анти-GAD65 антител, весьма широк. В неврологии, помимо СРЧ и его вариантов -синдрома ригидной конечности и прогрессирующего энцефаломиелита с ригидностью и миоклониями, — это спорадическая атаксия, лимбический энцефалит, фокальная эпилепсия, опсоклонус-миоклонус, небный миоклонус, миастения (характер вышеуказанных нозологий может быть как идиопатическим, так и паранеопластическим) . Другие аутоиммунные состояния, при которых выявляется высокий положительный титр анти-GAD65 антител -сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунная полиэндокринопатия, атрофический гастрит, В12-гипоавитаминоз, витилиго.

Спорадическая атаксия_

Анти-GAD65 антитела выявляются, по некоторым данным, в 11% случаев спорадических мозжечковых атаксий и у 40% пациентов с глютеновой атаксией . Спорадической атаксии с анти-GAD антителами чаще подвержены женщины, возраст дебюта может варьировать от 39 до 77 лет и составляет в среднем 59 лет . Нарастание неврологической симптоматики часто носит подострый характер, атаксия сопровождается и другими мозжечковыми

знаками — дизартрией, нистагмом, реже — мышечной ригидностью . МРТ головного мозга на ранних стадиях не выявляет изменений, но в более поздние сроки может обнаруживаться умеренная мозжечковая атрофия . Диагностический алгоритм в случае спорадических мозжечковых атаксий должен включать не только скрининг анти-GAD65, но и поиск антител к глиадину и онкопоиск с целью исключения рака молочной железы (у женщин) и мелкоклеточного рака легкого (у женщин и мужчин) как злокачественных новообразований, чаще всего обуславливающих паранеопластичекую мозжечковую дегенерацию .

Симптоматика глютеновой атаксии включает развитие сравнительно негрубой стато-локомоторной атаксии, реже — дисфагии, расстройств тазовых функций, нарушений глубокой чувствительности, угнетения ахилловых рефлексов, фасцикуляций и амиотрофий . Примерно у четверти пациентов отмечается скрытая или симптоматическая глютеновая энтеропатия (диарея, синдром мальабсорбции, потеря веса и т.п.) . Описано снижение титра антител к глутамат-декарбоксилазе у пациентов, придерживающихся диеты с низким содержанием глютена .

лимбический энцефалит_

Лимбический энцефалит характеризуется подостро развивающимися изменениями личности, снижением памяти, эмоциональными и поведенческими нарушениями, он часто сопровождается психопродуктивной симптоматикой, психомоторным возбуждением и дезориентацией, генерализованными или сложными парциальными припадками . Важно помнить в первую очередь о возможном па-ранеопластическом генезе энцефалита и о том, что он может развиваться не только в качестве первого проявления опухоли, но и на фоне лечения ранее диагностированного новообразования . Важным диагностическим методом, помимо иммунологического анализа, является МРТ, которая в ряде случаев обнаруживает увеличение интенсивности сигнала в режимах T2 и FLAIR от медиальных отделов

височных долей, реже — гипоталамуса и базальных отделов лобных долей . ЭЭГ часто выявляет замедление биоэлектрической активности, диффузное или фокальное (ограниченное лобными или височными долями), на фоне которого регистрируются вспышки пик-волна.

Синдром ригидного человека_

СРЧ (англ.: Stiff-person syndrome) проявляется прогрессирующей мышечной ригидностью и болезненными спазмами, преимущественно вовлекающими аксиальную мускулатуру. Спазмы могут провоцироваться разнообразными сенсорными стимулами (усиленная стартл-реакция и ги-перэкплексия). Возможны также застывания при ходьбе, постуральная неустойчивость, падения . Длительно сохраняющийся гипертонус мышц часто приводит к развитию скелетных деформаций (патологический поясничный гиперлордоз, анкилоз суставов). Присоединение стволовой (глазодвигательные нарушения, дисфагия, дизартрия), пирамидной, вегетативной (профузное потоотделение, тахикардия, мидриаз, артериальная гипертензия, нейрогенный мочевой пузырь) симптоматики свидетельствует о развитии прогрессирующего энцефаломиелита с ригидностью и миоклониями (англ.: Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM), который может рассматриваться как нозологический вариант СРЧ, так и в качестве самостоятельного заболевания .

Частота встречаемости СРЧ в настоящее время оценивается как один случай на миллион населения. Возраст манифестации варьирует в пределах 13-81 лет. (средний возраст 46 лет), однако описаны редкие случаи дебюта в детском и даже младенческом возрасте . Среди пациентов преобладают женщины (2/3). Сопутствующая аутоиммунная эндокринная патология выявляется в 70% случаев. Течение истинного СРЧ, как правило, благоприятное, компенсация состояния на фоне подобранной терапии обеспечивает высокое качество жизни пациентов и позволяет им сохранять социально активный статус .

Диагностика

В основе инструментальной диагностики СРЧ лежит электромиография, ее характерный паттерн обусловлен постоянной тонической активностью двигательных единиц в покое; при этом типичны нормальные скорости распространения возбуждения по периферическим нервам, отсутствие признаков денервации и нормальные характеристики потенциалов двигательных единиц. Антитела к глутамат-декарбоксилазе выявляются у 80-90% больных (в остальных случаях обнаруживаются антитела к амфифи-зину, глициновым рецепторам GlyR1, DPPX и др.) .

Подтверждение диагноза СРЧ является сложной диагностической задачей как ввиду полиморфизма клинических проявлений самого синдрома, так и с учетом многообразия неврологических состояний, сопровождающихся генерализованным дистоническим гиперкинезом. Спектр рассматриваемых нозологических форм при проведении дифференциальной диагностики СРЧ включает:

— торсионную дистонию;

— психогенные двигательные расстройства;

— атипичные миелопатии;

— интоксикацию тетаноспазмином, стрихнином;

— синдром Сатойоши;

— нейромиотонию;

— болезнь Мак-Ардля (дефицит мышечной фосфорилазы);

— фибромиозит;

— склеродермию Бушке;

— болезнь Бехтерева.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Вычурность гиперкинезов при СРЧ, их провоцируемость эмоциональными или сенсорными стимулами, часто развивающиеся у пациентов агорафобия и боязнь ходьбы, связанные с опасением внезапного развития болезненной дистонической атаки, могут привести к ошибочной диагностике психогенных двигательных расстройств. С целью уточнения диагноза важно не только прибегать к иммунологическим и нейрофизиологическим методам обследования, но и помнить о непостоянстве и вариабельности двигательных психогенных феноменов, отсутствии в их картине единой стереотипии гиперкинезов.

Генерализованные дистонии, особенно редкие формы па-роксизмальных кинезиогенных и некинезиогенных дисто-ний, а также миоклонус-дистонии, могут быть ошибочно расценены как СРЧ . Отсутствие дистонических гипер-кинезов, дискинезий, корригирующих жестов должно обращать на себя внимание специалиста.

Такое орфанное заболевание, как синдром Сатойоши, включает в себя не только прогрессирующие болезненные приступы судорог мышц, но и диарею, мальабсорбцию, множественную эндокринную патологию, алопецию, дис-менорею, признаки дизрафического статуса (низкий рост, аномалии эпифизов, кисты костей, акроостеолиз, переломы, раннее развитие остеоартрозов) . Заболевание расценивается как аутоиммунное и связано с продукцией антинуклеарных антител (ANA), однако есть сообщения о выявлении анти-GAD65 антител в случае синдрома Сатойоши .

Нейромиотония в целом характеризуется довольно яркой и специфической клиникой, обычно позволяющей дифференцировать ее с другими неврологическими синдромами. При миотонии в первую очередь обращает на себя внимание вовлечение в патологический процесс дисталь-ной мускулатуры конечностей, наличие миокимий и фас-цикуляций, миотонических феноменов при движениях и перкуссии мышц . Наконец, выраженность мышечного гипертонуса даже при длительно протекающей миото-нии никогда не достигает той степени, какая наблюдается уже спустя месяцы от манифестации СРЧ, и не приводит к формированию стойких скелетных деформаций .

Системный гликогеноз, известный в медицинской литературе как болезнь Мак-Ардля, представляет собой наследуемый аутосомно-рецессивно дефицит мышечной фосфорилазы, обусловленный точковыми мутациями в гене PYGM . Составляющие «ядро» клинической картины болезненные мышечные судороги всегда приводят к миоглоби-нурии как проявлению распространенного рабдомиолиза, причем степень выраженности миоглобинурии варьирует, в особо тяжелых случаях провоцируя развитие острой почечной недостаточности .

Для склеродермической группы системных соединительнотканных заболеваний, помимо болезни Бушке включающей также системную склеродермию, ограниченные формы склеродермии, эозинофильный фасцит, вторичную индуцированную (в т.ч. паранеопластическую) склеродермию и псевдосклеродермические синдромы, всегда

_КЛИНИЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ

АнтиОТ-ассоциированные неврологические синдромы

характерны поражения кожи в виде формирования диффузного или ограниченного уплотнения с последующим развитием фиброза и атрофией пораженных участков . Больные жалуются на постоянную, без провоцирующих факторов (за исключением Рейно-подобных феноменов в некоторых случаях), скованность при движениях, чувство поверхностного стягивания кожи. Пораженная кожа натянутая, бледная или слегка синюшна, с трудом собирается в складку.

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) -системное хроническое воспалительное заболевание суставов и позвоночника, относящееся к группе серонегатив-ных полиартритов. Отличительными его особенностями являются боли в области крестца и поясницы, скованность, которые возникают в покое, особенно во второй половине ночи и ближе к утру и уменьшаются при движениях и упражнениях . Характерны также усиление боли в период покоя и во время сна, формирование необратимой тугоподвижности позвоночника, напряжение мышц с постепенной их атрофией. В диагностике значительную роль играют методы нейровизуализации, позволяющие достаточно рано выявить анкилозирование межпозвонковых суставов.

Лечение

К основным препаратам симптоматической терапии СРЧ относятся ГАМК-ергические средства, прежде всего бензо-диазепины (диазепам, клоназепам) и баклофен, блокирующие усиленную активность спинальных мотонейронов . Препаратом выбора является диазепам, который может назначаться как в виде монотерапии, так и в комбинации с клоназепамом и баклофеном. Диапазон эффективных доз велик и отражает различную индивидуальную чувствительность больных. Применение леветирацетама, основанное на его способности облегчать ГАМК-ергическую передачу, продемонстрировало свою эффективность в лечении не только СРЧ, но и синдрома PERM . Антиадренергиче-ские средства (тизанидин, клонидин), как правило, не дают ожидаемого клинического эффекта. В тяжелых случаях, резистентных к стандартному лечению, возможно повторное многократное введение в параспинальные мышцы ботуло-токсина типа A. Коррекция сопутствующих эндокринных нарушений играет не менее важную роль и также может уменьшать выраженность ригидности и мышечных спазмов.

В лечении СРЧ нашли свое применение также кортикосте-роиды , плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина IV-Ig . При неэффективности указанных мер в тяжелых случаях возможно длительное применение цитостатиков (азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат, ритуксимаб) .

Клинические примеры

В течение последнего года в V неврологическом отделении Научного центра неврологии наблюдались три пациентки с идиопатическим СРЧ (табл. 1). Во всех случаях заболевание дебютировало подостро, на фоне относительного соматического здоровья и клинически характеризовалось прогрессирующей мышечной ригидностью и болезненными тоническими спазмами аксиальной мускулатуры, усиливающимися под воздействием резких световых, звуковых и других неожиданных стимулов.

таблица 1: Клиническая характеристика обследованных пациентов.

К., 32 лет М., 33 лет С., 54 лет

Длительность заболевания 2 месяца 3 месяца 4 года

КЛИНИКА гипертонус паравертебральных мышц нижнегрудного и верхнепоясничного отделов позвоночника + + +

гипертонус прямых мышц живота + + +

гипертонус мышц рук + (проксимальная группа) — —

гипертонус мышц ног — + (приводящие мышцы бедра) —

поясничный гиперлордоз + + +

ограничение объема движений в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника +/- + ++

нарушение ходьбы — — ++

Титр антиОА065 (норма <5,0 Ед/мл) >1000 Ед/мл 268,3 Ед/мл 787,4 Ед/мл

Сопутствующая патология синдром тиреотоксикоза; диффузный токсический зоб I степени аутоиммунный тиреоидит; криптогенная эпилепсия со сложными парциальными припадками аутоиммунный тиреоидит

Симптомы «+» — — межъядерная офтальмоплегия, правосторонний с-м Бабинского

Лечение диазепам 30 мг/сут баклофен 50 мг/сут диазепам 20 мг/сут, баклофен 30 мг/сут, клоназепам 1 мг/сут, леветирацетам 1750 мг/сут клоназепам 7 мг/сут, левети-рацетам 750 мг/сут, клозапин 6,25 мг/сут

Все больные прошли комплексное обследование, в рамках которого были выполнены нейровизуализация (МРТ головного мозга, шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника и спинного мозга), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, рентгенография органов грудной клетки, электроэнцефалография, электромиография. Лаборатор-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

рис. 1: Электромиография: регистрируется постоянная, равномерная активность двигательных единиц без признаков «залповости», с потенциалами, параметры которых находятся в пределах возрастной нормы.

рис. 2. поясничный гиперлордоз, гипертонус мышц живота до и на фоне лечения.

ные исследования включали: онкомаркеры (РЭА, АФП, ХГЧ, СА 125, СА 15-3), антинейрональные антитела (Ни, Yo-1, СУ2, PNMa2, Ш, АМРН), мышечные маркеры (креа-тинфосфокиназа, миоглобин), ревматологические пробы (ревматологический фактор, С-реактивный белок, фибриноген, антистрептолизин — О), гормоны щитовидной и па-ращитовидной желез, рутинные лабораторные исследования крови и мочи. Во всех случаях значимые отклонения от нормы были выявлены только по данным электромиографии (рис. 1) и анализа на анти-GAD65 антитела, что в конечном итоге послужило критерием постановки диагноза. Титр антител не демонстрировал видимой корреляции с фенотипом и выраженностью клинических проявлений.

Подход к терапии соответствовал общепринятым в мировой медицинской практике стандартам лечения СРЧ: все больные получали бензодиазепины; в качестве дополнительной терапии применялись миорелаксант центрального действия баклофен и противоэпилептический препарат леветирацетам. У пациентки К., 32 лет, (рис. 2) и пациентки М., 33 лет, можно говорить о классическом,

наиболее характерном случае СРЧ — с хорошей реакцией на проводимую терапию и быстрой компенсацией состояния. Третий клинический пример (пациентка С., 54 лет) может быть расценен как «промежуточная» форма между СРЧ и синдромом PERM. До обращения в Научный центр неврологии пациентка С. получала сеансы плазмафереза, пульс-терапию преднизолоном, однако минимальный клинический эффект отмечался только на фоне приема кло-назепама. На момент обращения в наш центр она с трудом обслуживала себя, могла передвигаться только с посторонней поддержкой. Значительное улучшение состояния было достигнуто после назначения леветирацетама и малых доз атипичного нейролептика клозапина, обладающего также антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным, нормотимическим и анк-сиолитическим действием.

Заключение

Существующее разнообразие антигенных мишеней, возможность продукции анти-GAD65 антител как при идио-патических, так и при паранеопластических вариантах обсуждаемых синдромов определяют клинический полиморфизм и возникающие диагностические трудности.

Выявление антител к GAD65 в сыворотке крови — доступный на сегодня диагностический тест, который выполняется с помощью радиоиммунного анализа или иммуно-сербентного энзимного метода (ELISA); следует помнить, однако, о существовании серонегативных форм. Применение иммунологических тестов, корректная интерпретация полученных результатов и сопоставление их с данными нейровизуализационных и электрофизиологических методов обследования помогают не только в решении диагностических задач, но способствуют обнаружению зависимости между уровнем экспрессии антител и разнообразием клинических проявлений.

_КЛИНИЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ

AHTMGAD-acco^MpoBaHHbie неврологические синдромы

Список литературы

1. Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология. Редкие и атипичные дерматозы. Ереван: Айастан, 1989.

2. Краснов М.Ю., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. Генетика наследственных форм дистонии. Анн. клин. и эксперим. неврол. 2013; 2: 55-62.

3. Мальмберг С.А., Дадали Е.Л., Жумаханов Д.Б. и др. Синдром ригидного человека с дебютом в грудном возрасте. Нервно-мышечные болезни. 2015; 2: 38-43.

7. Braun J., Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007; 369 (9570): 1379-1390.

11. EhlayelM.S., Lacassie Y. Satoyoshi syndrome: an unusual postnatal multisystemic disorder. Am. J. Med. Genet. 1995; 57: 620-5.

13. Gultekin S.H. Recent developments in paraneoplastic disorders of the nervous system. Surg. Pathol. Clin. 2015; 8: 89-99.

14. Hadjivassiliou M, Sanders D.S., Woodroofe N. et al. Gluten ataxia. Cerebellum. 2008; 7: 494-498.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The range of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies

M.Yu. Krasnov, E.V. Pavlov, M.V. Ershova, S.L. Timerbaeva, S.N. Illarioshkin

Контактный адрес: Краснов Максим Юрьевич — асп. V неврол. отделения ФГБНУ НЦН. 125367 Москва, Волоколамское ш. д. 80. Тел.: +7 (495) 490-21-03; e-mail: merritt.kraut@gmail.com;

Павлов Э.В. — врач-нейрофизиолог лаборатории клинической нейрофизиологии ФГБНУ НЦН; Ершова М.В. — науч. сотр. V неврологического отд. ФГБНУ НЦН; Тимербаева С.Л. — рук. V неврологического отд. ФГБНУ НЦН; Иллариошкин С.Н. — зам. директора по научной работе ФГБНУ НЦН.

>Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD)

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD)

В исследованиях последних лет был найден основной антиген, представляющий собой главную мишень для аутоантител, связанных с развитием инсулинзависимого диабета — декарбоксилаза глутаминовой кислоты. Это мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих — гамма-аминомасляной кислоты, был впервые выявлен у пациентов с генерализованными неврологическими расстройствами. Антитела к GAD — это очень информативный маркер для идентификации предиабета, а также выявления индивидуумов с высоким риском развития СД I типа. Во время асимптоматического развития диабета антитела к GAD могут детектироваться у пациента за 7 лет до клинического проявления болезни.

По данным зарубежных авторов, частота обнаружения аутоантител у больных с «классическим» сахарным диабетом 1 типа составляет — ICA-60-90%, IAA-16-69%, GAD-22-81%. В последние годы опубликованы работы, в которых показано, что у больных с LADA аутоантитела к GAD являются наиболее информативными. Однако по данным ЭНЦ РФ, лишь у 53% больных с LADA были выявлены антитела к GAD, по сравнению с 70% ICA. Одно не противоречит другому и подтверждает необходимость определения всех трех иммунологических маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Определение этих маркеров позволяет в 97% случаях дифференцировать СД I типа от II типа, когда клиника сахарного диабета I типа маскируется под II тип.

>Антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD)

Общая информация

Глутаматдекарбоксилаза (GAD) – это фермент, участвующий в синтезе тормозного медиатора нервной системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). GAD содержится только в нейронах и бета-клетках поджелудочной железы. Данный фермент является аутоантигеном при возникновении аутоиммунного сахарного диабета (первого типа). Примерно 95 % лиц, страдающих сахарным диабетом первого типа в крови выявляются антитела к данному ферменту. Специалисты указывают на то, что анти-GAD – это не причина сахарного диабета, а маркер разрушения бета-клеток, что позволяет их рассматривать как маркеры аутоиммунного поражения поджелудочной железы и применять для выявления сахарного диабета.

Сахарный диабет – это хроническая прогрессирующая патология, проявляющаяся развитием стойкой гипергликемии, нарушением метаболизма жиров и белков, что становится причиной развития острых и поздних осложнений. Выделяют сахарный диабет первого и второго типов, а также некоторые редкие клинические варианты данной патологии. Определение типа сахарного диабета имеет важное значение для создания прогноза и подбора корректной фармакотерапии. В основе дифференциальной диагностики сахарного диабета лежит то, что у большинства лиц с сахарным диабетом первого типа обнаруживаются антитела к компонентам собственной поджелудочной железы и, наоборот, такие аутоантитела не выявляются у больных с сахарным диабетом второго типа.

В большинстве случаев анти-GAD на этапе постановки диагноза выявляются у пациентов с клиническими проявлениями сахарного диабета и сохраняются на протяжении длительного времени. Данная особенность является основной отличительной чертой анти-GAD от антител к островковым клеткам поджелудочной железы, количество которых прогрессивно уменьшается в течение первых шести месяцев с момента начала болезни. Анти-GAD чаще всего обнаруживаются у взрослых больных с сахарным диабетом первого типа и значительно реже у детей. Точность теста на анти-GAD отличается высокой информативностью и точностью, благодаря чему удается подтвердить наличие сахарного диабета первого типа у пациентов с положительным результатом исследования и клиническими симптомами гипергликемии. Несмотря на высокую точность данное исследование рекомендуется применять совместно с другими специфическими тестами, разработанными для определения сахарного диабета первого типа.

Анти-GAD возникают на фоне аутоиммунных повреждений поджелудочной железы, которое развиваются задолго до появления клинической симптоматики сахарного диабета первого типа. Данные процессы объясняются тем, что для развития появлений данной патологии необходимо разрушение от 80 до 90% клеток островков Лангерганса. Основываясь на этом тест на анти-GAD может применяться для определения вероятности развития сахарного диабета у лиц, с неблагоприятным семейным анамнезом в отношении этой патологии. Присутствие анти-GAD в крови этих лиц связано с повышением вероятности развития диабета на целых 20% в ближайшие 10 лет. Выявление двух и более специфических для сахарного диабета первого типа аутоантител увеличивает риск возникновения патологии на 90% в ближайшие 10 лет. При получении результатов исследования необходимо помнить о том, что вероятность появления данного недуга у лиц с положительным результатом теста на анти-GAD, при отсутствии генетической патологии к данному заболевании остается точно такой же, как риск возникновения патологии в общем в популяции.

Определение в крови анти-GAD применяется в составе дифференциальной диагностики сахарного диабета первого и второго типов, для составления прогноза развития сахарного диабета первого типа у лиц с неблагоприятным семейным анамнезом в отношении данной патологии, для определения синдрома Мерша-Вольтмана, мозжечковой атаксии, эпилепсии, миастении, а также некоторых других видов поражения нервной системы.

Данное исследование необходимо при возникновении симптомов гипергликемии, при наследственной предрасположенности к сахарному диабету первого типа, признаков синдрома Мерша-Вольтмана, мозжечковой атаксии, эпилепсии, миастении.

>Полученные результаты

Результаты данного исследования измеряются в МЕ/мл.

Референсные значения анти-GAD в крови варьируются от 0 до 5 МЕ/мл.

Предполагаемые болезни

При выявлении анти-GAD в крови пациента специалист может предположить наличие сахарного диабета первого типа, синдром Мерша-Вольтмана, мозжечковую атаксию, эпилепсию, нистагм, миастению, паранеопластическую форму энцефалита, синдром Ламберта-Итона, болезнь Грейвса, пернициозную анемию или аутоиммунный тиреоидит Хашимото.

Врач-консультант

Определение в крови пациента анти-GAD может назначить эндокринолог, врач общей практики, педиатр, офтальмолог, уролог, невролог и кардиолог.