Что такое фно

В этой статье мы попытаемся разобраться, что это такое — фактор некроза опухоли, который у ученых вызывает больше вопросов, чем ответов. Итак, фактор некроза опухоли (ФНО, Tumor necrosis factor, TNF), именуемый также кахектин, представляет собой белок, вырабатываемый так называемыми макрофагами и лимфоцитами, который обладает рядом жизненно важных свойств.

Он способен подавлять злокачественные клетки, обладает противовоспалительным действием, а также улучшает ответную реакцию иммунной системы на внешние раздражители. ФНО влияет на процесс кроветворения, подавляя рост количества лимфоцитов при лейкозах, также выполняет защитную функцию при радиации. Участвует в процессах эндокринной и нервной систем.

При возникновении в организме неблагоприятных процессов, таких как раковые клетки, например, концентрация данного белка в организме резко возрастает. Это явление впервые было выявлено в ходе экспериментов над мышами.

На сегодняшний день учеными создано целое направление по борьбе с раковыми и другими видами смертельных заболеваний, именуемое иммуноонкология. В основе ее изучения лежит стимуляция собственных защитных механизмов организма, коим и является один из разновидностей таких клеток – фактор некроза опухолей.

Свойства и механизмы

Казалось бы, если организм сам способен вырабатывать «лекарство» против серьезных болезней, даже таких, как рак, то человечество вроде бы и не должно страдать от столь смертельных заболеваний. Почему же так не происходит?

Нередки случаи, когда ФНО переходит на сторону зловредных клеток и способствует их росту. При большой концентрации данного вида белка в организме, у человека наблюдается депрессия, происходит нарушение иммунной системы, что приводит к псориазу, красной волчанке. Активизируются воспалительные процессы. Фактор некроза опухоли может даже стать причиной хронического нефрита. Несмотря на массу исследований и научных статей, посвященных фактору некроза опухоли, истинная сущность и действия белка в той или иной ситуации, до конца не изучены.

Ведущие клиники в Израиле

Ассута

Израиль, Тель-Авив

Обратиться в клинику

Ихилов

Израиль, Тель-Авив

Обратиться в клинику

Хадасса

Израиль, Иерусалим

Обратиться в клинику

Но проведя массу экспериментов и лабораторных исследований, ученые определили ряд свойств, присущих ФНО:

  • При существующих злокачественных образованиях под действием ФНО, наблюдается некроз (гибель) раковых клеток. Уникальность ФНО в том, что здоровые клетки не подвергаются никаким изменениям;
  • Активизируется иммунитет. Это достигается за счет того, что ФНО задействован в процессе кроветворения и противовоспалительных процессах;
  • При прогрессировании болезни, ФНО способствует дифференциации и миграции иммунных клеток.

Механизм действия ФНО таков, что при образовании злокачественных клеток, микробов, вирусов, число лимфоцитов резко растет, происходит миграция нейтрофилов в очаг воспаления. Нейтрофилы и лимфоциты внедряются во внутреннюю оболочку сосудов, где есть воспаление. Было установлено, что белки ФНО способны подавлять действие радиации. Уничтожение опухолевых клеток достигается путем выделения активных форм оксида азота, кислорода и свободных радикалов. У здоровых людей при анализах ФНО обычно не обнаруживается, но на протяжении жизни раковые клетки имеют тенденцию к появлению в организме. Именно в такой момент подключаются клетки ФНО, которые нейтрализуют их.

Рассмотрим теперь механизмы ФНО, которые негативно сказываются на здоровье. В медицинской практике приходится прибегать к пересадке органов и тканей. Как известно, любая инородная клетка вызывает иммунный ответ, цель которого, отторжение «чужих» клеток. Именно тогда активно действует ФНО, который активирует воспалительные реакции. Учеными разрабатываются препараты, которые будут подавлять работу ФНО, тем самым устранив отторжение тканей.

Часто, при бактериальном инфицировании происходит септическое состояние. При этом состоянии ФНО вырабатывает так называемый цитокин, который резко угнетает иммунитет. Возникает тяжелый шок, сопровождающийся сердечной, почечной недостаточностью.

Раковая кахексия

У больных с тяжелыми инфекционными заболеваниями может возникнуть так называемая раковая кахексия, которая провоцируется ФНО. Это обусловлено тем, что ФНО способен расщеплять жир и уничтожать фермент, который участвует в накоплении липидов.

Обнаружение в крови беременной женщины вещества кахектин говорит о каких-либо воспалительных механизмах, обусловленных бактериальными компонентами. В этом случае жизненно важно своевременное обнаружение повышенной концентрации кахектина в организме, так как причиной могут быть инфицирование околоплодных вод, нарушение внутриутробного развития плода. Есть и другие случаи, при которых анализ на обнаружение ФНО жизненно важен. Рассмотрим их.

Хотите узнать стоимость лечения рака за рубежом?

Рассчитать стоимость лечения

* Получив данные о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

ФНО в фармогологии

Огромная роль ФНО в человеческом организме при борьбе с тяжелыми заболеваниями неоспорима. Ученые долго работали и работают над тем, чтобы разработать человеческий ФНО и его ингибиторы. На сегодняшний день ученые-фармацевты в этом очень преуспели. В медицинской практике используются синтетические аналоги ФНО, которые применяются при онкологии. Также разработаны антитела, которые уменьшают количество ФНО при некоторых тяжелых заболеваниях.

Ремикейд, Энбрел – ингибиторы ФНО. Их применение целесообразно при псориазе, болезни Крона, артрите. Применяются только в том случае, когда традиционное лечение гормонами, цитосатиками не эффективно.

Инфликсимаб, Ритуксимаб – антитела к ФНО. Показаны в тех случаях, когда инфекция сопровождается кахексией, так как подавляет концентрацию ФНО.

Тимозин-альфа (тимактид) — иммуномодулирующее средство. Применяют при ВИЧ-инфекциях, сепсисе и других заболеваниях, требующих повышение иммунитета.

Цитостатики (цтокины) – используют при перенесенной химиотерапии, после чего, как известно, иммунитет подавлен. Данный класс препаратов снижает риск инфекционных осложнений. Цитостатики как самостоятельное лекарство обычно не используют. Их сочетают с химиотерапией и другими препаратами, используемыми при борьбе с раком.

В России широко используются Рефнот и Ингарон. Они зарегистрированы в России. Они менее токсичны Цитокина, но обладают большей эффективностью в борьбе с раковыми образованиями.

Эффективность данного класса лекарств не дает повода употреблять их бесконтрольно на свое усмотрение. Прием их строго должен контролироваться врачом и только при крайней необходимости, когда организм не в состоянии бороться с болезнью самостоятельно.

Цена анализа

Не во всех лабораториях клиник имеется данный вид анализа. Цена зависит от региона и от того, частная это клиника или государственная и составляет от 700 до 3500 рублей. Заграницей стоимость анализа варьируется от ста до двухсот долларов.

>Анализ на фактор некроза опухоли

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

  • является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
  • при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
  • способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
  • увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
  • стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
  • разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
  • способствует расщеплению жировой ткани;
  • провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
  • участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

  • тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
  • нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
  • менингит бактериального происхождения;
  • гнойные процессы поджелудочной железы;
  • сердечная недостаточность при ишемической болезни;
  • хроническая патология лёгких;
  • аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
  • обширные ожоги;
  • болезнь Крона;
  • аллергические реакции;
  • онкологические заболевания;
  • шоковые состояния;
  • псориаз, коллагенозы;
  • коронарный атеросклероз;
  • патология беременности;
  • отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

В норме уровень кахексина очень низок и может быть равен нулю. Поэтому снижение уровня рассматривается только в динамике при мониторинге различных заболеваний. Если изначально концентрация ФНО была высокой, а впоследствии резко снизилась, это может свидетельствовать как о выздоровлении, так и являться маркером опасного развития патологии. Пониженный уровень ФНО необходимо сопоставлять с результатами иных исследований и анализов.

Низкая концентрация указывает на причины:

  • положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
  • истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
  • иммунодефицит, в том числе СПИД;
  • новообразования в желудке;
  • тяжёлый атопический синдром;
  • мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

  • В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
  • Для определения стадии и формы различных болезней.
  • При онкологических заболеваниях.
  • Для выявления скрытых патологических процессов.
  • При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
  • При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

  1. За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
  2. Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
  3. В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
  4. Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
  5. Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
  6. Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

Фактор некроза опухоли-a — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% . Его главные признаки – почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности.

50% больных ревматоидным артритом становятся инвалидами в течение пяти лет.

Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% – в течение первых двух лет болезни. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии – все эти факторы ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием . Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается “злокачественный” вариант течения: с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными, нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии или трехсосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5–10 лет, а стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это позволяет рассматривать РА, как одно из самых тяжелых хронических заболеваний.

Патогенез ревматоидного артрита

РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. . Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.

Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген–специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми .

Фактор некроза опухоли–a

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека . Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) .

ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (табл.1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-a принимает участие в развитии:

• клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);

• индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;

• стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;

• индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),

• стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.

По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.

Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.

Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии .

Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА

В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения . Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a Kd – 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.

Фармакологическое действие

Наиболее очевидный механизм действия мАТ – связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.

Клинический эффект

Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ . Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).

Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед – 3 мг/кг и 8 нед – 10 мг/кг препарата.

ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА.

Учитывая эти данные, а также исходя из предположения о том, что клинический эффект Ремикейда можно пролонгировать с помощью базисных противоревматических препаратов, было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке возможностей комбинированной терапии Ремикейда с метотрексатом (МТ), который в настоящее время рассматривается, как наиболее эффективный (“золотой стандарт”) базисный противоревматический препарат, использующийся для лечения РА. В эти испытания были включены пациенты с сохраняющейся активностью болезни, несмотря на применение высоких (10 мг/нед и более) доз МТ. В первое 12-недельное исследование было включено 28 пациентов, леченных МТ (не менее 3 мес в стабильной дозе 10 мг/нед в течение не менее 4 нед) и продолжающих принимать препарат в стабильной дозе 10 мг/нед, которые получали Ремикейд в дозе 0, 5, 10 и 20 мг/кг или плацебо. Клинический эффект, по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР), был достигнут достоверно чаще у пациентов, получавших Ремикейд (81% – у 12 из 21 пациента), чем плацебо (14% – у 1 из 7 пациентов). В другом исследовании было показано, что лечение Ремикейдом приводит к выраженной положительной динамике суставного синдрома (среднее число воспаленных суставов снизилось с 30,1 до 13,0 ) и концентрации СРБ с 3,0 до 1,1 к 12 нед лечения. Длительность клинического эффекта зависела от дозы: 12 нед у 33% больных, получавших 5мг/кг Ремикейд, и у 64% больных, принимвших Ремикейд в дозе 10-20 мг/кг. Всем пациентам Ремикейд (10 мг/кг) вводили повторно (3 раза с 8-недельным интервалом). У двух третей на фоне лечения сохранялась ремиссия в течение 40 последующих недель. В еще одном исследовании оценивали эффективность 3 доз Ремикейда (1, 3 и 10 мг/кг) у 101 пациента с активным РА, которые получали МТ (7,5 мг/нед) или плацебо. Клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут у 60% пациентов, причем сочетанное лечение МТ позволило усилить и пролонгировать клинический эффект Ремикейда. Это было особенно заметно при использовании Ремикейда в низких дозах. Так, например, клинический эффект при введении 1мг/кг Ремикейда сохранялся при сочетанном применении МТ более 16 нед по сравнению с 3–4 нед без МТ. У пациентов, получавших высокие дозы Ремикейда в сочетании с МТ, клинический эффект был достигнут более чем у 80% пациентов и у 60% сохранялся более 26 нед. По критериям Паулюса, 50% улучшение при введении 10 мг/кг Ремикейда сохранялось более 13 нед у больных, получавших МТ, и только 6 нед у пациентов, получавших плацебо. Примечательно, что, по данным фармакологических исследований, на фоне лечения МТ сохранялся более высокий уровень препарата в крови больных, особо заметный у пациентов, получающих низкие дозы Ремикейда. Все это указывает на синергизм противовоспалительной активности Ремикейда и МТ.

Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение – у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.

Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).

Побочное действие

Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.

На фоне лечения Ремикейдом зарегистрирован своеобразный побочный эффект, связанный с увеличением уровня антител к ДНК (анти-ДНК) в сыворотках больных, наблюдаемый примерно у 10% пациентов. Однако развитие классических клинических признаков системной красной волчанки на фоне лечения Ремикейдом не зарегистрировано, и клиническое значение этого побочного эффекта пока неясно. В целом, анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение 3 лет наблюдения .

Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0–25% пациентов, получавших Ремикейд, реже – при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% – 3 мг/кг и только у 7% – 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ – в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.

Заключение

Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.

Литература:

1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Медицина, 1997; 257–94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.

3. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.

4. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993; 341: 283–6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397–440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and recptor families. N. Engl J Med., 1996; 334: 1717–25.

9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.

10. Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Терапевт. Архив, 1996; 5: 5–8.

ФНО (фактор некроза опухоли)

Научный редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ им. акад. Павлова, лечебное дело.
Сентябрь, 2018.

Синонимы: Фактор некроза опухоли, ФНО, Tumor necrosis factor — alpha, TNF-alpha, саchectin.

Общие сведения

Фактор некроза опухоли (ФНО) считается важным компонентом, способствующим уничтожению раковых клеток. Этот белок (или их сочетание) запускает иммунную реакцию организма на любой внешний раздражитель, будь то воспаление, инфекция, травма или опухоль.

Анализ на ФНО позволяет определить наличие и/или стадию рака или другого системного заболевания и выбрать эффективную тактику лечения.

Впервые этот компонент был обнаружен в крови лабораторных мышей после проведения комплекса плановых прививок.

ФНО играет роль в развитии:

  • аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит),
  • ишемического поражения мозга,
  • рассеянного склероза,
  • слабоумия у больных СПИДом,
  • считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени при гепатите С и т.д.

Разрабатываются методы использования моноклональных антител к ФНО для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей.

ФНО представляет гормоноподобный белок (цитокин), который производят белые клетки крови – лейкоциты. Он вмешивается в обмен жиров и углеводов и вызывает у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию, влияет на процессы свертывания крови, отвечает за функционирование эндотелиальных клеток (клетки, выстилающие стенки сосудов изнутри) и т.д. активизирует продукцию белков острой фазы воспаления в печени, усиливает поступление Т- и В-лимфоцитов из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления, играет основную роль в развитии сепсиса и септического шока.

Существует 2 вида ФНО: альфа и бета.

  • ФНО-альфа редко определяется в крови здорового человека, только в случае проникновения патологических микроорганизмов, ядов. Время ответной реакции организма составляет около 40 минут, и уже через 1,5-3 часа концентрация ФНО-альфа в сыворотке крови достигает своего пика.
  • ФНО-бета выявляется в крови только спустя 2-3 суток после контакта с антигеном (раздражителем).

Биологический эффект ФНО зависит от его концентрации: в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, в средних концентрациях, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, в высоких концентрациях он может приводить к сепсису.

ФНО совместно с другими цитокинами играет центральную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Активированные клетки нейроглии начинают синтезировать ФНО, запускают воспаление в ЦНС и разрушение нейронов1.

ФНО в онкологии

Эксперименты с мышами позволили установить зависимость онкопроцесса от концентрации ФНО в организме – чем выше его уровень, тем быстрее гибнут раковые ткани. Фактор некроза опухоли активизирует специальные рецепторы, которые определяют злокачественную клетку, блокируют ее дальнейшее деление и способствуют ее отмиранию (некрозу). Таким же образом ФНО действует и на клетки, пораженные вирусами и другими патогенными микроорганизмами. При этом окружающие здоровые ткани в процесс уничтожения патологических клеток не вовлекаются.

Кроме того, что ФНО обладает выраженным цитотоксическим (противоопухолевым) действием, этот белок:

  • участвует в саморегуляции иммунной системы, активизирует защитные силы;
    • отвечает за следующие процессы в организме:
    • миграция (передвижение) клеток иммунитета (лейкоцитов);
    • апоптоз (распад и гибель злокачественных клеток);
    • блокирование ангиогенеза (образование и разрастание кровеносных сосудов опухоли);
  • может влиять на раковые клетки, устойчивые к препаратам химиотерапии.

Анализ на ФНО заключается в определении концентрации альфа-формы белка в сыворотке крови. Недостатком методики является низкая специфичность, т.е. невозможность установить конкретную патологию. Поэтому постановка точного диагноза требует проведения ряда других лабораторных исследований (общий анализ крови и мочи, КТ, УЗИ, ЭКГ, рентген и т.д.).

Врач может назначить данный тест для оценки общего состояния иммунной системы при регулярно повторяющихся системных заболеваниях и рецидивах аутоиммунных патологий.

Также это обследование является достаточно информативным при диагностике следующих болезней:

  • ревматоидный артрит;
  • хронические заболевания легких;
  • ожоги и травмы;
  • патологии соединительной ткани;
  • онкопроцессы;
  • атеросклероз сосудов головного мозга и сердца, ишемическая болезнь (ИБС), хроническая сердечная недостаточность;
  • аутоиммунные нарушения (склеродермия, системная красная волчанка и др.);
  • панкреатит в острой форме (воспаление поджелудочной железы);
  • поражение печени (интоксикация алкоголем), повреждение ее паренхимы при гепатите С;
  • септический шок (осложнение инфекционных болезней);
  • эндометриоз (разрастание тканей внутренних стенок матки);
  • рассеянный склероз;
  • отторжение имплантата или трансплантата после пересадки;
  • нейропатии (патологические процессы в нервах).

Какой врач назначает анализ

Выдает направление на анализ и проводит расшифровку результатов

  • онколог,
  • инфекционист,
  • иммунолог,
  • врач общей практики.

Важно! Нормы различаются в зависимости от реактивов и оборудования, используемого в каждой конкретной лаборатории. Поэтому при интерпретации результатов необходимо пользоваться стандартами, принятыми именно в той лаборатории, где сдавался анализ.

Национальные рекомендации по лабораторной диагностике определяют следующие референсные значения для показателя ФНО:

  • 0-50 пг/л2.

Однако, в современных лабораториях нормой считается величина

  • 0-8 пг/мл3.

Следует учитывать, что данный показатель изучается в динамике, т.е. для получения достоверных результатов необходимо сделать несколько тестов.

Важно! Интерпретация результатов всегда проводится комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

ФНО повышен

Превышение нормы ФНО чаще всего наблюдается при следующих состояниях:

  • наличие инфекционных и вирусных заболеваний (эндокардит, гепатит С, туберкулез, герпес и т.д.);
  • шок после полученной травмы, ожога;
  • ожоговая болезнь (ожоги от 15% всей поверхности);
  • синдром ДВС (нарушение свертывания крови, при котором наблюдается образование тромбов в мелких сосудах);
  • сепсис (тяжелая интоксикация организма патогенной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, преимущественно грамотрицательной);
  • аутоиммунные заболевания (красная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия и т.д.);
  • аллергические процессы в организме, в т.ч. рецидив бронхиальной астмы;
  • отторжение трансплантата после пересадки;
  • псориаз (неинфекционный дерматоз);
  • онкологические процессы в организме;
  • миеломная болезнь (опухоль из плазматических клеток);
  • слабоумие на фоне атеросклероза сосудов головного мозга;
  • гемодинамические нарушения (уменьшение силы сокращений сердца, высокая проницаемость сосудов, низкий сердечный выброс и т.д.);
  • коронарный атеросклероз (поражение кровеносных сосудов, питающих сердце);
  • хроническое воспаление бронхов (бронхит);
  • коллагеноз (системное или локальное поражение соединительной ткани);
  • абсцессы и воспаления поджелудочной железы;
  • ожирение;
  • грибовидный микоз.

Высокий ФНО у беременных свидетельствует о нарушениях внутриутробного формирования и развития плода или же об инфицировании околоплодных вод, а также об угрозе выкидыша или преждевременных родов.

Понижение значений

Уменьшение показателя ФНО наблюдается в следующих случаях:

  • врожденный или приобретенный иммунодефицит человека, в т.ч. СПИД;
  • онкология желудка;
  • пернициозная анемия (нарушение кроветворения, обусловленное дефицитом витамина В12);
  • тяжелые инфекционные заболевания вирусной этиологии;
  • атопический синдром (наличие у пациента астмы или атопического дерматита с аллергическим насморком).

Снижению концентрации ФНО может способствовать прием гормонов, в т.ч. кортикостероидов, цитостатиков, антидепрессантов, иммунодепрессантов и т.д.

Подготовка к анализу

Для определения ФНО требуется сыворотка венозной крови в объеме до 5 мл.

  • Забор биоматериала осуществляется в утреннее время (на пике концентрации ФНО) и на голодный желудок. Последний прием пищи должен быть произведен не менее 8-10 часов назад. Запрещается также пить любую жидкость, кроме обычной негазированной воды.
  • Накануне забора крови и за полчаса непосредственно до процедуры необходимо соблюдать режим покоя. Запрещены физические нагрузки, спортивные тренировки, подъем тяжестей, быстрая ходьба, волнения и стресс.
  • Тест выполняют до проведения других лабораторных анализов (УЗИ, рентген, КТ, МРТ, флюорография и т.д.).
  • За 2-3 часа до манипуляции желательно не курить, а накануне запрещено принимать алкогольные напитки, наркотики, стероиды.

>ФНО/TNFα (Фактор некроза опухоли)

Информация об исследовании

Регулятор иммунной и воспалительной реакций

Оказывает цитотоксическое действие на опухолевую клетку. Способен вызывать некроз некоторых опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки. В сыворотке крови здоровых людей ФНО практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов.
При ревматоидном артрите ФНО накапливается в суставной жидкости; при многих воспалительных процессах он определяется и в моче. ФНО близок к Интерлейкину-1 и Интерлейкину-6. Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота. ФНО может ликвидировать не только клетки опухоли, но и клетки, поражённые вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и препятствует возникновению иммунологической толерантности. ФНО-альфа также тормозит эритро-, миело- и лимфопоэз, но оказывает радиозащитный эффект.
Биологические эффекты ФНО зависят от его концентрации. В низких концентрациях он действует как регулятор иммуновоспалительной реакции против травмы или инфекции. В средних концентрациях ФНО, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии при таких хронических заболеваниях, как туберкулёз и рак. Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови.
ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.
Показания к назначению анализа:

  • Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
  • Онкология.
  • Тяжёлые механические травмы и ожоги.
  • Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
  • Ревматоидный артрит и коллагенозы.
  • Хроническая патология лёгких.

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Необходимо следовать общим правилам подготовки к исследованиям.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:

1. Для большинства исследований кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи. Для тестов на инфекции и экстренных исследований допустимо сдавать кровь через 4-6 часов после последнего приема пищи.

2. ВНИМАНИЕ! Специальные правила подготовки для ряда тестов: строго натощак, после 12-14 часового голодания, следует сдавать кровь на гастрин-17, липидный профиль (холестерин общий, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПОНП, триглицериды, липопротеин (а), аполипо-протен А1, аполипопротеин В); глюкозотолерантный тест выполняется утром натощак после 12-16 часов голодания.

3. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

4. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

5. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

6. При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.

7. Кровь для исследований нужно сдавать до начала приема лекарственных препаратов или не ранее, чем через 10–14 дней после их отмены. Для оценки контроля эффективности лечения любыми препаратами нужно проводить исследование спустя 7–14 дней после последнего приема препарата.

Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача.