Гомоцистинурия

Содержание

Гомоцистинурия – это генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты метионина. Встречается довольно редко. При этом поражается нервная система, страдает зрение, костно-суставной аппарат, образуются множественные тромбозы сосудов. Для диагностики используют молекулярно-генетические методы, биохимические методы исследования крови и мочи. Лечение основывается на исключении из пищи продуктов, содержащих метионин, и приеме витамина В6. В некоторых случаях дополнительно используют лекарственные средства. Из этой статьи Вы сможете почерпнуть основные сведения о гомоцистинурии, о симптомах и лечении данной болезни.


Причины

Аминокислота метионин поступает в организм человека с пищей. Она является незаменимой аминокислотой, то есть не может быть синтезирована из других веществ. При нормальном функционировании биохимических процессов из метионина путем ряда превращений образуется цистатионин и цистин. Промежуточным продуктом подобных реакций является гомоцистин. Для осуществления всего каскада превращений нужен ряд ферментов, работа некоторых из них зависит от поступления в организм фолиевой кислоты, витамина В6 и В12.

В основе гомоцистинурии лежит недостаточность фермента цистатионсинтетазы, в результате чего в организме человека накапливается гомоцистин и метионин. Дефицит содержания витамина В6, В12 и фолиевой кислоты может способствовать снижению активности фермента. Накопление гомоцистина и метионина сопровождается токсическим действием на нервную, соединительную ткань (разрушает структуру коллагена), приводит к повышению свертывающих свойств крови и образованию тромбов.

Концентрация фермента цистатионсинтетазы определяется нормальным функционированием гена, расположенного в 21-й хромосоме. Если мутация поражает эту хромосому, то возникает гомоцистинурия.

Выделяют две разновидности заболевания:

  • В6-зависимая (пиридоксинчувствительная): при ней концентрация цистатионсинтетазы нормальная, но активность фермента снижена. Лечение большими дозами витамина В6 улучшает состояние человека;
  • В6-независимая (пиридоксинрезистентная): прием витамина В6 не нормализует функцию фермента.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это означает, что оно не зависит от пола (поражает как мужчин, так и женщин), и появление клинических признаков возможно при совпадении мутантных генов у ребенка от матери и отца. То есть однажды возникшая мутация передается из поколения в поколение незаметно (когда имеется один «неправильный» ген, симптомов болезни нет), пока не совпадут мутантные гены. Болезнь встречается редко: 1 случай на 200 000 населения.

Симптомы

У детей с гомоцистеинурией часто выявляются аномалии опорно-двигательного аппарата.

Заболевание очень полиморфно, то есть возникающие симптомы свидетельствуют о поражении различных органов и систем.

Новорожденные дети ничем не отличаются от здоровых. Затем дети начинают кушать, в организм поступает метионин, его метаболизм нарушается, и начинается накопление токсических веществ. Все симптомы появляются исподволь по мере нарастания концентрации метионина и гомоцистина в крови и моче.

Основная клиническая симптоматика развивается в первые 10 лет жизни.

Все проявления гомоцистинурии можно представить следующим образом:

  • у ребенка наблюдается отставание в наборе массы тела и росте. Введение корригирующих добавок и прикормов только усугубляет процесс;
  • характерны раздражительность, плаксивость, нарушение сна, отставание в умственном развитии;
  • позднее закрытие родничков;
  • поражение глаз проявляется весьма специфичным для гомоцистинурии подвывихом хрусталика, а также резким снижением остроты зрения (выраженной близорукостью), дрожанием радужки (цветной части глаза вокруг зрачка). Постепенно формируется астигматизм, катаракта, повышается внутриглазное давление, развивается атрофия зрительных нервов и, как следствие, слепота. Возможна отслойка сетчатки;
  • поражение опорно-двигательного аппарата: выявляются аномалии строения тела. Возможны непропорционально длинные конечности и пальцы (арахнодактилия), плоскостопие или полая стопа, избыточная подвижность суставов, килевидная («куриная» грудь) или воронкообразная грудная клетка, искривление позвоночника и голеней, высокое (готическое) небо. Рано развивается остеопороз, в связи с чем часто наблюдаются многочисленные патологические переломы костей при незначительных травмах;
  • поражение сосудистой системы связано с множественным тромбозом. Тромбы образуются и в артериальных, и в венозных сосудах любой локализации: в легких (тромбоэмболия легочной артерии), в сердце (инфаркты), в почках, в конечностях (тромбофлебиты), в головном мозге (инсульты);
  • поражение нервной системы: в большинстве случаев это связано с прогрессирующим тромбозом мелких сосудов. Проявляется нарушением интеллектуального развития, мышечного тонуса, появлением непроизвольных движений в конечностях, эпилептическими припадками, психическими расстройствами. Формирование тромбоза в крупных сосудах чревато возникновением ишемических инсультов с развитием парезов в конечностях, нарушением речи, координации, глотания, нарушением чувствительности;
  • поражение кожи: появляются красноватые пятна в области скул на лице («горящие» скулы), на конечностях, телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»).

Существуют внешние особенности (фенотипические) больных гомоцистинурией: это высокие худощавые люди со светлыми редкими волосами и голубыми глазами (иногда даже альбиносы).


Диагностика

Для установления диагноза проводят биохимическое исследование крови и мочи: определяют повышенный уровень содержания метионина, гомоцистина.

Специфический ферментативный дефект цистатионсинтетазы определяют в культуре фибробластов, в биоптатах кожи и печени.

Окончательный диагноз ставится на основании данных молекулярно-генетических методов (обнаружение мутации).

В семьях, где уже есть больные гомоцистинурией дети, при возникновении повторных беременностей необходимо проводить пренатальную (дородовую) диагностику, чтобы исключить болезнь у плода.


Лечение

Гомоцистинурия — это неизлечимое заболевание. Но с ней можно научиться жить. Лечебная тактика зависит от формы болезни.

Пиридоксинчувствительная форма поддается использованию больших доз витамина В6 (50-600 мг/сутки). Одновременно рекомендуют принимать фолиевую кислоту 1 мг/сутки. В таких случаях удается «заставить» фермент работать нормально и избежать токсического действия гомоцистина и метионина.

Пиридоксинрезистентная форма лечится с применением диеты, исключающей поступление метионина в организм. Используется пища преимущественно растительного происхождения, содержащая мало белка. Исключаются из рациона мясо, сыр, яйца, творог, рыба, соя. Разрешены такие продукты, как козье или кобылье молоко, женское молоко (то есть грудное вскармливание поощряется), кефир, кукурузные хлопья, рис, картофель, морковь, свекла, капуста, помидоры, горошек, яблоки, апельсины, лимоны, мандарины, бананы. Кроме того при такой форме заболевания назначают Бетаин – детям до 3-х лет начиная со 100 мг/кг/сутки, детям старше 3-х лет и взрослым по 3 г 2 р/сутки.

Дефицит белка восполняется с помощью использования специальных смесей из аминокислот (без метионина) — Анамикс, Хомидон, Аналог, Максамум.

Наряду с такой диетой больные нуждаются в дополнительном источнике кальция и железа, что восполняется с помощью лекарственных препаратов (Кальция глюконат, Сорбифер, Фенюльс, Тардиферон и другие).

Эффективность диетотерапии проверяется содержанием метионина и гомоцистина в крови и моче.

Поскольку заболевание сопровождается повышением свертываемости крови, таким больным показан постоянный прием антиагрегантов в небольших дозах (например, Аспирина или Кардиомагнила).

В комплексной терапии могут использоваться препараты, улучшающие кровообращение, ноотропы, гепатопротекторы. В данном случае они оказывают симптоматический эффект. Также, в зависимости от клинических симптомов, больным показаны физиотерапия, лечебная физкультура, сеансы массажа, иглорефлексотерапия.

Таким образом, гомоцистинурия является редким наследственным заболеванием, поражающим многие органы в организме человека. Если заболевание будет диагностировано в ранние сроки, то больному можно помочь избежать появления тяжелых симптомов с помощью лечения диетой или витамином В6, что зависит от формы гомоцистинурии.


ГОМОЦИСТИНУРИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ

План

  1. Введение, понятие гомоцистинурии.
  2. Этиология возникновения заболевания
  3. Патогенез гомоцистинурии
  4. Классификация гомоцистинурии
  5. Клинические проявления и симптоматика
  6. Дифференциальная диагностика
  7. Диагностика и лечение гомоцистинурии
  8. Прогноз гомоцистинурии

Наследственное заболевание человека с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением обмена метионина с выделением в повышенном количестве гомоцистина. Впервые гомоцистинурия была описана в 1962 году Карсен и Нейлом. • Частота встречаемости в популяции новорожденных – 1:50000- 1:160000. Распространенность среди мальчиков и девочек – 1:1.

Причины гомоцистинурии

• На сегодняшний день известны 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

• Гомоцистинурия I – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтазы (классическая гомоцистинурия).

• Гомоцистинурия II – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолатредуктазы.

• Гомоцистинурия III – обусловлена низкой активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата.

• Гомоцистинурия IV – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеин трансметилазы, вызванным дефектом синтеза метилкобаламина.

Непосредственные патогенетические механизмы патологии связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. В основе заболевания лежит отсутствие или снижение активности фермента цистатионинсинтетазы, которому в качестве кофактора необходим витамин В-12, а в качестве субстрата – фолиевая кислота.

• При инактивации данного процесса происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина метионина – гомоцистин гомоцистин, который , который экскретируется экскретируется с мочой; при этом с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

• Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования. Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани.

Классификация гомоцистинурии

• В зависимости от особенностей патогенеза различают две формы гомоцистинурии – пиридоксинзависимую (витамин B6- чувствительную, более мягкую) и пиридоксинрезистентную (витамин B6- нечувствительную, тяжелую форму), что определяет выбор метода лечебного воздействия на организм. Обе эти формы встречаются с равной частотой в пораженной популяции.

Клинические проявления

• Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Дети рождаются без каких-либо специфических отклонений. В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь усугубляют течение заболевания: нарастает дефицит массы тела, нарушается сон, ребенок становится раздражительным и плаксивым, отмечается позднее закрытие родничков, деформация конечностей, задержка психомоторного развития.

• Обычно ярко выраженная клиника гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако часто диагноз становится очевидным уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка появляются высокоспецифичные глазные симптомы: подвывих хрусталиков, выраженная близоркость, дрожание радужки (иридодонез). Несколько позднее присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов. Часто гомоцистинурии сопутствуют умственная отсталость, нарушения мышечного тонуса ( спастичность, реже гипотония), гиперкинезы, судорожный синдром, поведенческие нарушения.

Практически половина пациентов с гомоцистинурией сталкивается с артериальными тромбозами (окклюзией церебральных, коронарных, почечных и периферических сосудов), а также венозными тромбозами (ТЭЛА). Тромбоэмболии, как правило, возникают в молодом возрасте (до 30 лет) и заканчиваются летальным исходом. Наличием тромбов в сосудистом русле объясняется также появление симптомов поражения нервной системы (параличи и парезы) и умственной отсталости.

• Лица, страдающие гомоцистинурией, имеют определенные фенотипические черты: высокий рост, диспропорциональное телосложение (тонкие удлиненные конечности и укороченное туловище), голубые глаза, редкие светлые волосы. У них часто встречаются эритематозные пятна в области скуловых дуг, телеангиэктазии. В веществе мозга определяются очаги некроза и глиоза, иногда спонтанная дегенерация. В некоторых случаях также находят жировое перерождение печени.

• Поражение опорно-двигательного аппарата имеет характерный Марфаноподобный синдром: арахнодактилия, длинные конечности, костносуставные нарушения ( кифосколиозы, деформации грудной клетки, в частности килевидная грудная клетка; плоскостопие, склонность к переломам и анкилозированию суставов, остеопороз). Однако для синдрома Марфана не характерно снижение интеллекта и ряд других проявлений.

Дифференциальная диагностика Гомоцистинурию следует дифференцировать от синдрома Марфана, последствий внутриутробной асфиксии и нейроинфекций, родовой травмы, других нарушений объема аминокислот.

Диагностика

• Основана на данных о наличии аналогичного заболевания у братьев при отсутствии признаков заболевания у родителей больного человека, на совокупности симптомов (подвывих хрусталиков, вторичная глаукома, изменения опорно- двигательного аппарата, снижение интеллекта, гемипарезы). Неоценимую помощь в распознавании болезни оказывают методы лабораторной диагностики (биохимические, ферментные, рентгено-функциональные), выявление гомоцистина в моче. Проводят пробу с нитропрусидом, а также бумажную хроматографию аминокислот. Определяют содержание аминокислот в плазме.

• Диагностическими тестами могут служить также отсутствие повышения содержания неорганического фосфата в моче при нагрузке метионином и его нормальное повышение при нагрузке цистином.

Пренатальная диагностика

• Заключается в определении активности фермента в ворсинах хориона. Проводится на 10 -11неделе.

• В большинстве программ используют бактериальный тест Гатри на метионин. К несчастью B6 — зависимая форма не определяется при неонатальном скрининге, и похоже что и дети с B6 — независимой формой также пропускаются.

Лечение

• Существует две формы данного заболевания, одна из которых поддается лечению большими дозами (50—500 мг в сутки) витамина В6, а другая требует диетического питания. Диета должна быть малобелковой с низким содержанием метионина и дополнительным введением кальция, железа и витаминов.

Лечение B6 — независимой формы включает ограничение метионина в пище наряду с добавками L-цистеина. Бетаин, донор метильных групп, который стимулирует метилирование гомоцистеина в метионин, в то же время уменьшая уровень гомоцистина, часто используют или вместе с диетой или вместо диеты. Витамин B6 — зависимая форма лечится фармакологическими дозами витамина B6 в сочетании с фолиевой кислотой.

После применения относительно невысоких доз витамина B6 на четвертый день лечения исчезают характерные для гомоцистинурии расстройства обмена веществ: гомоцистин не определяется в сыворотке крови и моче, содержание аминокислоты метионина снижается до нормы, повышается уровень аминокислоты цистина. Но далеко не всегда при лечении такой формы гомоцистинурии удается ограничиться применением относительно небольших доз витамина В6. Нередко приходится прибегать к большим дозам препарата, а прием продолжать в течение нескольких недель. При устойчивой к такому методу лечения форме гомоцистинурии основным методом является диета, содержащая минимальное количество аминокислоты метионина. Допустимое содержание метионина — 29-45 мг на 1 кг массы 1 раз в сутки. В основном это достигается за счет значительного ограничения белков животного происхождения.

Диета

Предпочтение отдается продуктам с низким содержанием метионина, к которым относится коровье, козье и женское молоко, рис, апельсины, мандарины, морковь, свекла, картофель, зеленый горошек, помидоры, бананы, апельсиновый сок.

• Исключаются продукты с высоким содержанием метионина: творог, сыр, яйцо куриное, мясо говяжье, мясо кролика, мясо куриное, сельдь, треска, печень говяжья, почки говяжьи, соя, горох, мука пшеничная.

При лечении гомоцистинурии постоянно применяются также небольшие дозы мягкодействующих препаратов, препятствующих свертыванию крови. К таким препаратам относится всем известная ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая принимается ежедневно в низкой дозировке, определяемой врачом.

• Проводится также лечение, направленное на профилактику развития глаукомы или на ее устранение. Кроме того, при необходимости используются препараты, снижающие артериальное давление, оказывающие противовоспалительное действие, улучшающие деятельность головного мозга (ноотропы), а также гепатопротекторы.

• По показаниям назначаются повторные курсы массажа и лечебной физкультуры, лазерная акупунктура и рефлексотерапия. Большое внимание уделяется лечению хронических очагов инфекции, решению вопросов о сроках оперативного лечения, а также санаторно-курортному лечению.

Прогноз гомоцистинурии

• Выявление заболевания на доклинической стадии, раннее начало лечения и соблюдение лечебной диеты позволяют отсрочить или предотвратить инвалидизирующие осложнения (интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.). В семьях, где есть носители гена гомоцистинурии, необходимо проведениеинвазивной пренатальной диагностики с определением активности фермента в культуре клеток ворсин хорионаили амниотической жидкости. В отношении детей с гомоцистинурией актуальны вопросы специализированного обучения, профессиональной ориентации, социальной адаптации, диспансерного наблюдения специалистов.

>
Нарушение обмена метионина и цистеина

Гомоцистеинемия

В настоящее время частым и очень актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови из-за нарушения его метаболизма в метионин или цистеин.

Референсные величины гомоцистеина в сыворотке крови

Дети около 5 мкмоль/л
Подростки 6-7 мкмоль/л
Взрослые 5,0-15,0 мкмоль/л

Повышение уровня разделяют на легкое (16-30), среднее (31-100) и тяжелое (>100 мкмоль/л).

Концентрации около 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, т.е. свыше этих показателей у людей, входящих в группу риска, можно утверждать о наличии патологии!

Этиология

Все причины гомоцистеинемии делят, как минимум, на две группы:

1. Самой распространенной причиной является недостаточность витаминов В12 (цианкобаламин), В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота), которые взаимодействуют с ферментами метионин-синтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза, играющими центральную роль в метаболизме метионина и гомоцистеина.

2. Наследственный дефект указанных выше ферментов:

  • гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (пиридоксин-зависимая гомоцистинурия), частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз.

Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, проблемы с интеллектом примерно в 50% случаев, деформации скелета, ранний атеросклероз и сосудистые (атеротромботические) осложнения.

Примерно у половины нелеченых гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30 летнего возраста. Гетерозиготная форма (примерно 1 на 150 человек в популяции) часто связана с нормальным базальным уровнем гомоцистеина, и пока не ясно, связана ли гетерозиготность с дополнительным риском сосудистых осложнений.

  • чаще причиной наследственной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксин-резистентная гомоцистинурия), при которой фермент имеет половинную активность от нормы (умеренная гомоцистеинемия).

В белой популяции 10-13% людей являются гомозиготами по этой мутации, и при недостаточном потреблении витамина В9 у них повышается уровень общего гомоцистеина до 1,5 раз от нормы.

  • нарушенная активность метионинсинтазы. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина, т.к. одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты (симптом дефицита витамина B12).

Патогенез

Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует перекисное окисление липидов в липопротеинах крови и повреждение апобелков и тем самым вызывает нарушение связывания их с рецепторами и задержку их в крови. Особенно это ярко проявляется для ЛПНП, окисление которых приводит к их поглощению макрофагами в интиме и к активации атеросклероза. Параллельно гомоцистеин ускоряет агрегацию тромбоцитов и вызывает повреждение эндотелия сосудов, что интенсифицирует развитие тромбозов.

Сопутствующие заболевания

Гомоцистеинемия считается независимым фактором риска атеросклероза коронарных, периферических и мозговых сосудов (т.е. независимо от курения, уровня холестерина и артериальной гипертензии). Она обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов и ишемической болезни сердца. Также выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворождения.

Основы лечения

При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витамином В6 в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В12 также оказывает положительное влияние.

Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Выкуривание 20 сигарет в день приводит к увеличению концентрации гомоцистеина на 20 %.

Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше (на 20-30 %), чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек.

Каждое повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска патологии мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий в 6,8 раз. Увеличение концентрации гомоцистеина в крови более 22 мкмоль/л связано с 4-кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен.

У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению его концентрации при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют его росту в крови.

Нарушение обмена метионина и цистеина

Катехоламины

Дофамин образуется из тирозина в почках, надпочечниках, синаптических ганглиях и нервах, является нейромедиатором ингибирующего типа. В других клетках является предшественником других катехоламинов (адреналина и норадреналина).

Норадреналин образуется в результате гидроксилирования дофамина в клетках нервной ткани, мозговом веществе надпочечников. Функционирует как медиатор.

Адреналин− продукт метилирования

В организме имеются механизмы, позволяющие разрушать биогенные амины.

МЕХАНИЗМЫ ИНАКТИВАЦИИ:

1. Метилирование по оксигруппам тех аминов, которые такие группы содержат, либо включают оксигруппы в свою молекулу после гидроксилирования.

Ферменты — О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ. Они переносят метильную группу на кислород. Источник метильного радикала: S-Аденозилметионин.

После присоединения аденильного остатка АДФ к сере метионина, метильная группа метионина становится очень мобильной и легко переносится на разные вещества. В том числе и на кислород оксигрупп.

2. Окисление амина по аминогруппе с целью дезаминирования.

Главный путь инактивации биогенных аминов — их окисление под действием оксидаз с отщеплением аминогруппы. В результате исчезает биологическая активность амина.

Оксидазы биогенных аминов: моноаминооксидаза (МАО), диаминооксидаза (ДАО), полиаминооксидаза.

Оксидазы отнимают два протона и два электрона и передают их сразу на кислород. Образуется перекись водорода, а амин превращается в ИМИН. Этот имин легко гидролизуется без участия фермента и превращается в альдегид. Простетической группой ферментов оксидаз является ФАД или ФМН, т. е. они являются флавопротеинами.

Вторая реакция (гидролиз) необратима. Образовавшийся в итоге альдегид легко окисляется до карбоновой кислоты, которая распадается до СО2 и H2O. МАО в клетке больше, чем ДАО.

Угнетение МАО приволит к замедлению распада биогенных аминов. Такие лекарства продлевают период существования биогенных аминов, что особенно важно при их недостатке.


Эти вещества играют роль антидепрессантов и используются, в частности, при лечении шизофрении.

Аминокислоты декарбоксилируются в цитоплазме, а окисление аминов происходит в наружной мембране митохондрий. Поскольку реакция декарбоксилирования аминокислот и разрушение биогенных аминов происходят не одновременно, то биогенные амины могут некоторое время существовать и выполнять свою биологическую функцию.

Пути метаболизма цистеина

Цистеин является чрезвычайно важной аминокислотой в связи с тем, что это единственный источник органической серы для клеток организма. В результате реакций метаболизма эта сера переходит в состав других серусодержащих веществ – фосфоаденозинфосфосерная кислота (ФАФС), коэнзим А, глутатион, сульфированные производные углеводов (хондроитинсульфат, кератансульфат, дерматансульфат) или выводится почками в виде сульфатов.

Одним из производных цистеина является таурин, обладающий следующими функциями:

· является обязательным компонентом желчных кислот

· играет роль внутриклеточного антиоксиданта,

· есть данные о функции таурина как тормозного нейромедиатора.

Нарушение обмена метионина и цистеина

Гомоцистеинемия

В настоящее время самым актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови.

Причины

Все причины данного нарушения делят, как минимум, на две группы:

1. Наследственный дефект ферментов

Здесь расматривают три фермента – метионинсинтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза:

гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (врожденная гомоцистинурия, пиридоксинзависимая форма), частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз.

гораздо чаще причиной умеренной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы(пиридоксинрезистентная форма), при которой фермент имеет половинную активность от нормы.

нарушенная активность метионинсинтазы, одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина.

2. Недостаточность витаминов В12, В6, В9, которые участвуют в метаболизме гомоцистеина

Недостаточность цистатионин- b -синтазы

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цистеина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах организма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и дисульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить активность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессивного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых осложнений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология проявляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и снижению остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психического развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологически обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клинически он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обусловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении преждевременного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение.Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

Читать далее:

Оценка генетических рисков нарушений метилирования (требуется дополнительная консультация клинического генетика)

Процессы метилирования — это эпигенетические изменения ДНК. Метилирование происходит почти в каждой биохимической реакции, которая протекает в клетках организма. Нарушения метилирования приводят к патологическому включению или выключению активности генов, способствуют развитию наследственных синдромов и мультифакториальных заболеваний.
Список исследуемых полиморфизмов:

Знания о полиморфизмах генов, участвующих в ключевых биохимических путях, связанных с метилированием, помогают создавать персональную карту индивидуальных особенностей организма, предупредить развитие нарушений и назначить правильную терапию.
Панель по оценке генетических рисков нарушений метилирования объединяет гены, которые занимают центральное место в реакциях, связанных с важными процессами в организме:

  • Синтез и восстановление нуклеиновых кислот (РНК, ДНК).
  • Воспаление.
  • Иммунная защита.
  • Пищеварение.
  • Активность белка и липидов.
  • Миелинизация нервных волокон.
  • Нейромедиаторный баланс.
  • Детоксикация металлов и т. д.

CBS (цистатионин-бета-синтаза)
Фермент, который участвует в преобразовании гомоцистеин в глутатион, основной антиоксидант. Полиморфный вариант в этом гене может также косвенно влиять на уровень глюкозы в крови и целостность кровеносных сосудов.
COMT (катехол-О-метил-трансфераза)
Основная функция гена COMT — участие в метаболизме катехоламинов (дофамина, адреналина и норадреналина) и эстрогенов (способствует выведению из организма канцерогенных метаболитов).
MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)
Основная функция фермента заключается в преобразовании гомоцистеина в метионин и служит для поддержания уровня гомоцистеина в пределах нормы. Известные полиморфизмы гена MTHFR хорошо описаны и могут приводить к повышению уровня гомоцистеина, что увеличивает риск атеросклероза, тромбообразования, сердечно-сосудистых заболеваний и различных патологий плода при беременности. Дополнительные генетические вариации в MTHFR могут оказывать влияние на уровень серотонина, дофамина и других нейромедиаторов.
MRR и MTRR (метионин-синтаза/метионин-синтаза редуктаза)
Эти два продукта генов работают совместно для восстановления и использования B12 в цикле метаболизма фолиевой кислоты, участвуя в образовании гомоцистеина в метионин. Полиморфные варианты в этих генах могут приводить к увеличению потребности в витамине В12.
NOS (синтаза окиси азота)
Фермент NOS играет важную роль в детоксикации аммиака в цикле образования мочевины. Полиморфизмы могут оказывать влияние на процессы старения и увеличивать риски развития рака.
SUOX (сульфит оксидаза)
Продукт этого гена помогает осуществлять детоксикацию сульфитов в организме. Сульфиты образуются как естественный побочный продукт в цикле метилирования, а также попадают в организм с пищей и консервантами.
ACE (ангиотензин-превращающий фермент): фермент, который приводит к повышенной выработке ангиотензина II и вызывает увеличение альдостерона. Высокий альдостерон приводит к увеличению выведения калия в моче и повышению реабсорбции натрия. Снижение уровня калия может привести к усталости и снижению производства энергии. Полиморфизм этого гена также связан с повышенной реакцией на стресс, которая может приводить к дополнительной задержке натрия и повышенному выведению калия из организма.
BHMT (бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза)
Продукт этого гена занимает центральное место в цикле метилирования, участвует в преобразовании гомоцистеина в метионин.
SHMT (серин гидроксиметилтрансфераза)
Фермент, который участвует в переносе одноуглеродной группы от серина на тетрагидрофолат с образованием глицина в митохондриях. При полиморфном варианте этого гена повышается риск спонтанных мутаций ДНК.
AHCY 1,2,19 (S аденозил-гомоцистеин гидролаза)
Фермент, участвующий в реакции образования гомоцистеина из метионина. Полиморфный вариант в AHCY может влиять на уровень гомоцистеина, а также аммиака в организме.
АСАТ 102 (ацетил-коэнзим А ацетилтрансфераза)
Продукт этого гена вносит свой вклад в липидный баланс, что помогает предотвратить накопление избыточного холестерина. АСАТ участвует также в производстве АТФ в результате преобразования белков, жиров и углеводов (из пищи) в энергию. При полиморфном варианте гена АСАТ, нарушается липидный метаболизм, повышается уровень холестерина и энергии, а также могут истощаться запасы В12 в организме, который является ключевым кофактором в цикле метилирования.
PEMT (фосфатидилэтаноламин N-метилтрансфераза)
Продукт этого гена осуществляет взаимодействие между циклом метилирования и эстрогеном. Кроме того, в цикле метилирования, PEMT помогает преобразовывать фосфатидилэтаноламин в фосфатидилхолин.
VDR (рецептор витамина Д)
Полиморфные варианты гена могут быть связаны с регуляцией сахара в крови, а также влиять на уровень дофамина.
MAO A (моноаминоксидаза A)
МАО участвует в расщеплении нейромедиаторов серотонина и дофамина в организме. Уровень МАО связан с настроением, дисбаланс уровня серотонина ассоциируют с депрессией, агрессией, тревогой.
Подготовка
Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи.
Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.
Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.
Интерпретация результатов
В ответе указывается полиморфизм гена, без заключения и фенотипических проявлений. Интерпретация результатов проводится только врачом-генетиком лаборатории «ДНКОМ».

Гомоцистинурия: причины заболевания, основные симптомы, лечение и профилактика

Патологическое состояние, возникающее на фоне наследственного нарушения метаболизма, первичным звеном которого является расстройство обмена серосодержащих аминокислот и сопровождающееся поражением нервной, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем.

Гомоцистинурия характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. На сегодняшний день выявлено 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

гомоцистинурия I обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтаза;

гомоцистинурия II проявляется отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолат-редуктазы;

Гомоцистинурия III характеризуется недостаточной активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата;

гомоцистинурия IV проявляется отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеинтрансметилазы, который провоцирует дефект синтеза метилкобаламина.

Патогенетические механизмы заболевания связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Метаболические процессы контролируются рядом ферментов, при инактивации которых происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина – гомоцистин, который выводится с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также дефицит фолиевой кислоты.

Метионин и гомоцистин в высоких концентрациях оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и создает благоприятные условия для тромбообразования. Помимо этого, установлено, что гомоцистин может оказывать токсическое действие на нервную, соединительную и другие ткани.

Для заболевания характерно постепенное нарастание симптоматики. Дети рождаются без каких-либо отклонений. Однако в течение первого года жизни у них развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь только ухудшают течение заболевания: отмечается прогрессирующий дефицит массы тела, нарушается сон, возникает раздражительность и плаксивость, диагностируется позднее закрытие родничков, выявляется деформация конечностей и задержка психомоторного развития.

В большинстве случаев яркая клиническая симптоматика гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако иногда постановка диагноза может происходить уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка развиваются высокоспецифичные глазные симптомы, такие как подвывих хрусталиков, выраженная близорукость, дрожание радужки, позже присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов.

Пациентам с подозрением на гомоцистинурию потребуется тщательный анализ генеалогических данных и проведение молекулярно-генетической диагностики. Диагноз устанавливается с помощью биохимического исследования крови и мочи, а также проведения биопсии кожи и печени, рентгенологического исследования трубчатых костей и позвоночника.

Выбор лечебной тактики зависит от формы заболевания, которая во многом схожа с лечением фенилкетонурии. При В6-резистентной форме гомоцистинурии необходимо соблюдение низкобелковой диеты, основанной на ограничении поступления в организм метионина. Рацион пациентов преимущественно состоит растительной пищи при исключении или значительном снижении употребления продуктов животного происхождения. Для возмещения потребности в незаменимых аминокислотах назначаются специальные аминокислотные смеси, лишенные метионина. При лечении В6-зависимой гомоцистинурии активность фермента удается повысить посредством назначения больших доз пиридоксина гидрохлорида.

При любых формах гомоцистинурии для снижения уровня гомоцистина в биологических жидкостях применяется фолиевой кислоты. При необходимости могут быть назначены гепатопротекторы, ноотропы, препараты кальция и железа.

Профилактика

Для снижения вероятности рождения ребенка с данной патологией парам с неблагоприятным семейным анамнезом на этапе планирования зачатия следует посетить генетика.

Что такое гомоцистинурия?

Homocystinuria является наследственным расстройством, которое удерживает организм от обработки незаменимого метионина аминокислоты. Аминокислоты являются строительными блоками белка. Метионин встречается естественным образом в различных белках. Младенцы нуждаются в ней для роста, и взрослые нуждаются в ней для поддержания баланса азота в организме.

Болезнь обычно поражает младенцев в течение первых нескольких лет жизни, а более редкие формы расстройства могут приводить к тому, что дети имеют недостаточный вес. Если его не лечить, гомоцистинурия может иметь серьезные, а иногда и фатальные осложнения.

рекламаРеклама

Симптомы

Что такое признаки и симптомы гомоцистинурии?

Симптомы будут зависеть от типа гомоцистинурии. Симптомы обычно развиваются в первые годы жизни. Однако, некоторые люди испытывают симптомы во взрослую жизнь. Симптомы часто расплывчаты и трудно обнаружить. Наиболее распространенные формы этого расстройства могут включать следующие симптомы:

  • дислокация линз в глазах
  • близорукость
  • аномальные сгустки крови
  • остеопороз или ослабление костей
  • трудности с обучением
  • проблемы развития
  • сундук деформации, такие как выпячивание или оборванный внешний вид грудного отдела
  • длинные плечевые руки и ноги
  • сколиоз

Менее распространенные вариации связаны с этими дополнительными признаками и симптомами:

  • мегалобластная анемия, анемия с участием более крупных, чем нормальных эритроцитов
  • изъятия
  • неспособность процветать
  • умственные отклонения
  • отклонения движения и походки

Типы Каковы типы гомоцистинурии?

Существуют многочисленные вариации гомоцистинурии. Они варьируются от обычных до редких. Для этих вариантов не существует конкретных названий. Вместо этого они отличаются своими симптомами.

Младенцы, которые страдают от общей формы этого расстройства, обычно испытывают легкие симптомы. На самом деле у них могут даже не появляться симптомы, требующие лечения, пока они не станут старше. Однако, как известно, менее распространенные формы этого расстройства вызывают более серьезные проблемы развития, включая нарушения интеллектуальных возможностей.

РекламаРекламаРеклама

Причины

Что вызывает гомоцистинурию?

В редких случаях мутации в других генах, таких как MTHFR, MTR или MTRR, вызывают расстройство. Гомоцистинурия является аутосомно-рецессивным признаком. Это означает, что для того, чтобы ребенок имел признаки или симптомы этого состояния, им нужно было бы наследовать мутированный ген от обоих родителей.

Факторы риска

Кто находится в опасности для гомоцистинурии?

Поскольку гомоцистинурия передается от родителей к детям, семейная история расстройства ставит детей с повышенным риском развития этого состояния. Расстройство чаще встречается в:

Ирландия

  • Германия
  • Норвегия
  • Катар
  • РекламаРеклама

Диагностика

Как диагностируется гомоцистинурия?

Тесты

Ваш врач может также заказать серию тестов, чтобы определить, влияет ли ваш ребенок. Эти тесты могут включать в себя:

генетическое тестирование для поиска одного из генов, участвующих в расстройстве

  • , аминокислотного экрана крови и мочи, чтобы проверить избыток гомоцистеина
  • тест, чтобы определить реакцию организма на потребление метионин
  • биопсия печени и анализ ферментов для проверки ферментативной активности
  • Другие тесты, которые могут быть сделаны для определения влияния болезни, включают рентгеновское обследование для поиска признаков остеопороза, биопсии кожи и культуры фибробластов.

Реклама

Лечение

Как лечится гомоцистинурия?

В качестве альтернативы, если вы не испытываете положительных результатов от этой терапии, ваш врач может порекомендовать съесть диету с низким содержанием продуктов, содержащих метионин аминокислоты. У людей, диагностированных на ранней стадии, были положительные ответы после перехода на эту диету.

Ваш врач может также рекомендовать принимать бетаин (цистадан). Бетаин — это питательное вещество, которое помогает удалить гомоцистеин из крови. Полезны добавки фолиевой кислоты и добавление аминокислоты цистеина в рацион.

РекламаРеклама

Outlook

Что я могу ожидать, если у моего ребенка есть гомоцистинурия?

Даже при лечении у вас могут возникнуть серьезные осложнения.У вас может быть риск для сгустков крови, если у вас высокий уровень гомоцистеина. Убедитесь, что вы следуете своему плану лечения и планируете регулярные осмотры с вашим врачом. Это поможет вашему врачу контролировать ваше лечение и помогает предотвратить осложнения.

Предотвращение

Как я могу заставить моего ребенка получить гомоцистинурию?

Запрос на внутриутробную диагностику расстройства является еще одним возможным способом предотвращения этого состояния. Это требует тестирования культуры амниотических клеток или ворсинок на наличие генетической мутации.