Лейциноз болезнь кленового сиропа

Болезнь кленового сиропа

Болезнь кленового сиропа (син. лейциноз, болезнь мочи с запахом кленового сиропа) — патологический процесс, при котором организм не может правильно расщеплять три аминокислоты (лейцин, изолейцин и валин). В результате нарушается естественный метаболический процесс, и в организме ребенка накапливаются аминокислоты с разветвленными цепями и кетокислотами. Как первое, так и второе является токсическим продуктом, что негативно сказывается на здоровье малыша.

Онлайн консультация по заболеванию «Болезнь кленового сиропа». Задайте бесплатно вопрос специалистам: Эндокринолог.

  • Этиология
  • Классификация
  • Симптоматика
  • Диагностика
  • Лечение

Лейциноз — болезнь кленового сиропа — такое название получил из-за того, что выделяемая больным ребенком моча имеет сладкий, похожий на кленовый сироп запах. Следует отметить, что заболевание не может возникнуть на фоне другого патологического процесса или быть приобретенным — метаболическое нарушение носит только наследственный аутосомно-рецессивный порядок.

Клинически лейциноз проявляется не сразу после рождения. В ближайшие дни у малыша развивается клиническая картина тяжелой интоксикации, поэтому если ему не будет оказана срочная медицинская помощь, это неизбежно приведет к летальному исходу.

Лечение включает только консервативные методы, однако если они не дают должного терапевтического эффекта, может потребоваться трансплантация печени. Дети с таким диагнозом пожизненно должны соблюдать назначенную врачом диету, а новорожденные малыши переводятся на искусственное вскармливание.

Этиология

Лейциноз — достаточно редкое заболевание: частота 1 на 120–130 000 новорожденных, локализация БКС отмечается по всему миру. Наследование болезни происходит в аутосомно-рецессивном порядке, а провоцируют начало развития патологического процесса мутации гена.

Следует отметить, что ребенок заболеет только в том случае, если оба родителя будут носителями аномального гена, но болеть не будут. Ребенок получит лейциноз, только если унаследует оба гена от двух родителей. В таком случае начинаются мутации, что и приведет к отсутствию фермента дегидрогеназы альфа-кетокислот.

Недостающий фермент очень важен для организма человека, так как отвечает за распределение аминокислот, которые присутствуют практически во всех пищевых продуктах, богатых на белок. В результате этого нарушения происходит накопление токсических веществ, в том числе и трупного яда. Если в ближайшие сутки после начала проявления клинической картины ребенку не будет оказана медицинская помощь, наступает летальный исход.

Причины мутации гена, которые провоцируют болезнь кленового сиропа, до сих пор не установлены, поэтому нет и специфических профилактических мероприятий.

Классификация

Лейциноз может протекать в одной из следующих форм:

  • классическая — первые признаки БКС проявляются в течение первой недели после рождения малыша, активность фермента зачастую составляет 0–2 % от нормы;
  • периодическая — развитие ребенка в норме, первые признаки клинической картины можно заметить в возрасте от 5 месяцев до 2 лет, активность фермента — 5–20 % от нормы;
  • промежуточная — самая редкая форма, может протекать бессимптомно, но иногда становится причиной задержки развития малыша, активность фермента — 3–30 % от нормы;
  • тиаминзависимая — клиника схожа с формой, указанной выше, но при прохождении курса лечения витаминами В1 состояние ребенка стабилизируется, а соблюдение диеты обязательно.

Следует отметить, что последние две формы могут длительное время протекать бессимптомно и диагностируются случайно, в ходе обследования относительно другого заболевания.

Симптоматика

Клиническая картина заболевания у детей практически идентичная тяжелому отравлению. Чаще всего симптомы проявляются на первой недели жизни малыша:

  • плохой аппетит или полный отказ от пищи;
  • срыгивания, рвота;
  • ребенок плохо спит и постоянно плачет;
  • нарушение дыхания, апноэ;
  • судороги;
  • специфический запах мочи, из-за чего патологический процесс и получил такое название;
  • скрещивание нижних конечностей;
  • увеличение мышечного тонуса.

Симптомы лейциноза

При наличии симптоматики следует незамедлительно обращаться за медицинской помощью, так как малейшее промедление может привести к летальному исходу.

Диагностика

Потребуется консультация педиатра и медицинского генетика. Диагностическая программа на начальном этапе включает только лабораторные исследования:

  • общий клинический анализ крови;
  • биохимический анализ крови;
  • селективный скрининг мочи.

Дополнительно, когда состояние ребенка будет стабилизировано, проводят следующее:

  • КТ и МРТ головного мозга;
  • молекулярно-генетические исследования.

По результатам патологического процесса врач ставит окончательный диагноз и назначает эффективное лечение.

Лечение

В период обострения проводится элиминация разветвленных аминокислот посредством гемодиализа, что позволяет снять симптоматику общей интоксикации. В течение последующих трех недель ребенка переводят на малобелковую диету и инъекции тиамина. Малыш должен находиться на искусственном вскармливании специальной смесью. До полугода могут дополнительно назначить левокарнитин и витамины группы В.

Диета должна соблюдаться пожизненно, даже если состояние не вызывает опасений для жизни. Если консервативная терапия не дает должного результата, проводится трансплантация печени.

Если состояние малыша будет стабилизировано, а родители будут придерживаться общих рекомендаций врача, особенно что касается питания, прогноз относительно благоприятный.

Профилактики относительно болезни кленового сиропа нет. Парам, которые имеют в личном или семейном анамнезе такое заболевание, настоятельно рекомендуется планировать зачатие ребенка и предварительно обязательно проконсультироваться у медицинского генетика.

>Лейциноз

Лейциноз

Лейциноз – наследственная болезнь, в основе которой лежит дефицит дегидрогеназ кетокислот с разветвленной цепью, а также нарушение метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина и валина. Проявляется патологической слабостью, тихим плачем, рвотой, мышечными подергиваниями, характерным «кленовым» запахом мочи, задержкой психомоторного развития. При кризе возникают нарушения дыхания и кровообращения, потеря сознания. Диагностика включает анализ на аминокислоты и производные (кровь, моча), молекулярное-генетическое исследование и скрининговые пробы мочи. Для лечения используется диета с протеиновыми смесями, освобожденными от разветвленно-цепочечных аминокислот (BCAA).

Синонимы лейциноза – болезнь разветвленных кислот, разветвленноцепочечная кетонурия, короткоцепочечная кетоацидурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных названий связано с историей исследования данной патологии. В начале 1954 года австрийско-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у больных определялся специфический запах мочи, схожий с запахом древесного сиропа и жженого сахара. Еще одно, менее распространенное название – синдром Менкеса. Болезнь отнесена к категории редких (орфанных, «сиротских») патологий. Диагностируется с частотой 1 случай на 120-300 тысяч новорожденных.

Причины лейциноза

Развитие болезни обусловлено наличием пары мутационных генов, кодирующих производство дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При недостаточности этого фермента нарушается процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. Структура дегидрогеназы представлена четырьмя белковыми соединениями: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Выявлена локализация генов, ответственных за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Наследственная передача происходит аутосомно-рецессивно, заболевание проявляется у ребенка, получившего пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации только от одного родителя симптоматика отсутствует, потому что доминантный ген обеспечивает организм необходимым количеством фермента.

Патогенез

В основе заболевания лежит генетическая недостаточность дегидрогеназ кетокислот, имеющих боковые цепи. В жидкостях организма накапливаются разветвленно-цепочечные аминокислоты и их производные: 2-кетоизокапроновая, 2-кето-3-метилвалериановая и 2-кетоизвалериановая кислоты. Избыток лейцина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие. При этом возникает дефицит других аминокислот, таких как аланин, глицин, глутамин, тирозин, триптофан. Нарушается их транспорт внутри клеток, формируются расстройства нейромедиаторной передачи. Развивается кетоацидоз, гипогликемия на фоне снижения глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммониемия, угнетаются процессы окислительного фосфорилирования.

При форме лейциноза, вызванной деструкцией протеина E3, патогенез более сложен. Данная субъединица является компонентом нескольких ферментных комплексов, которые принимают участие в метаболизме пирувата и осуществлении цикла Кребса. В результате структурного и функционального дефекта этих комплексов меняется энергетический обмен клеток, возникает лактатацидоз.

На начальных этапах исследования лейциноз описывался как быстро прогрессирующее, развивающееся с первых дней жизни и неизбежно приводящее к летальному исходу заболевание. Позже было установлено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, течением и прогнозом. В настоящее время выделяют пять форм лейциноза:

  • Острая. Также называется классической. Проявляется с рождения, симптомы нарастают стремительно даже при своевременном лечении. Активность энзима составляет менее 2% от нормы.
  • Промежуточная. Нередко дебютирует в раннем и дошкольном детстве. Имеет приступообразное течение, ведущим симптомом является атаксия. Приступы провоцируются острыми заболеваниями, стрессом, отклонением от диеты. Фермент выполняет свои функции на 3-30%.
  • Интермиттирующая. Другие названия – перемежающаяся, прерывающаяся. Обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы протекают остро с судорогами, дегидратацией, атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает кома. Ферментативная активность колеблется от 5 до 20%.
  • Тиаминзависимая. Развивается в неонатальном периоде. По характеру течения может напоминать промежуточную или интермиттирующую формы. В ремиссии признаки болезни отсутствуют. Энзим активен на 30-40%.
  • E3-дефицитная. Определяется у младенцев со 2 месяца жизни. Сопровождается лактатацидозом, нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.

Симптомы лейциноза

У детей с классической формой заболевания симптоматика появляется в первую неделю жизни. Начало всегда острое. Дебют лейциноза характеризуется резким ухудшением общего состояния новорожденного – развитием генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонии мышц, неукротимой рвоты, обезвоженности. Ребенок кричит, отказывается есть. Состояние возбужденности сменяется патологической вялостью. Обнаруживаются признаки угнетения ЦНС, нарастает сомноленция, а затем кома. Поверхность кожи слущивается, покрывается эритемами. Моча пахнет кленовым сиропом. Ребенок чрезмерно уязвим в отношении инфекций, отстает в психическом, моторном развитии. Заболевание завершается скорой смертью, основной причиной которой становится отек головного мозга.

При интермиттирующей форме приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии – у больного нарушается походка и координация движений. Между приступами клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Приступы не имеют четких временных границ, волнообразно нарастают и затихают. Дети отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу, манипулятивные действия, речь. Симптомы тиаминзависимой формы могут быть легкими или умеренными. Как и двух предыдущих вариантах, доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, возможны судороги. У пациентов с Е3-зависимой формой наблюдается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройства дыхания. Периодически выявляется гипогликемия с апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.

Осложнения

При совместимых с жизнью формах лейциноза основным осложнением является отставание в психическом и физическом развитии. Выраженность нарушений варьируется: иногда больные способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях нуждаются в постоянном уходе, с трудом осваивают простые двигательные навыки и речь. Отсутствие медицинской помощи пациентам с острой формой лейциноза и при кризах приводит к тяжелым осложнениям – отеку мозга, острой недостаточности почек и печени. Данные состояния становятся причиной смерти больных.

Обследованию на лейциноз подлежат все дети с отягощенным семейным анамнезом, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного после периода удовлетворительного состояния проявились характерные симптомы: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика осуществляется специалистами разных направлений: педиатрами, неврологами, врачами-генетиками. На начальном этапе проводится изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. С целью подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений ЦНС, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных патологий обмена веществ назначаются лабораторные исследования:

  • Аминокислотный анализ крови. Выявляется повышение уровня BCAA в крови, моче. Высокоспецифический маркер заболевания – увеличение содержания аллоизолейцина в плазме крови, показатель находится в диапазоне от 72 до 220 мкмоль/л. Концентрация изолейцина составляет 200-12 000 мкмоль/л, лейцина – 500-5 000 мкмоль/л, валина – 500-1 800 мкмоль/л.
  • Анализ аминокислот, кетокислот мочи. Обнаруживается повышение показателей аминокислот в моче. Увеличено количество разветвленных кетокислот (в ммоль/ммоль креатинина): концентрация 2гидрокси-3-метилвалериановой кислоты – 60-400, 2гидрокси-изокапроновой – 3-80, 2гидрокси-изовалериановой – 850-3 600, 2кето-3метилвалериановой – 500-2 500, 2-кето-изокапроновой – 400-4 400, 2-кето-изовалериановой – 300-800.
  • Специфические тесты. Для экспресс-диагностики повышения уровня метаболитов аминокислот проводится реакция с 2,4-динитрофенилгидразином и проба Фелинга. Биоматериал – порция разовой мочи. При лейцинозе оба теста дают резко положительный результат. Поскольку методы обладают низкой чувствительностью и специфичностью, их применение целесообразно только в рамках скрининга.
  • Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение первичного дефекта необходимо при пренатальной и преимплантационной диагностике, при обследовании новорожденных не является обязательным. У больных выявляются мутации гомозиготного и компаунд-гетерозиготного сочетания в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (типы 1А, 1B, 2 и 3 соответственно).

Лечение лейциноза

Терапевтическая тактика ориентирована на подавление производства токсичных метаболитов BCAA, стимуляцию процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предупреждение отека мозга и поражения внутренних органов. Лечебные мероприятия всем больным проводятся в плановом режиме, при развитии острого криза – в экстренном порядке. Плановые процедуры включают:

  • Специальную диету. Система питания разрабатывается для каждого ребенка, но базируется на общих принципах. Белковая пища заменяется белковыми гидролизатами, не содержащими валина, изолейцина, лейцина. Источником жиров служит кукурузное масло, источником углеводов – декстринмальтоза. Дополнительно в рацион вводятся минеральные вещества и витамины. Контролируется энергетическая ценность питания, позволяющая поддерживать процессы анаболизма.
  • Кофакторную терапию. При подтверждении диагноза лейциноз и до установления его формы осуществляется пробная терапия тиамином. Если лечение, проводимое на протяжении двух недель, нормализует концентрацию аминокислот с разветвленной боковой цепью, делается вывод о тиаминзависимой форме болезни. Прием тиамина продолжают в минимально эффективной дозировке.
  • Терапию левокарнитином. Вспомогательным методом этиотропной терапии является применение левокарнитина. Препарат усиливает связывание аминокислотных метаболитов, снижая уровень их свободных форм. Лечение назначается на срок от 3 до 6 месяцев.
  • Симптоматическую терапию. В дополнение к основной терапии пациентам показаны лекарственные средства, купирующие симптомы болезни. Подбор препаратов производится индивидуально с учетом особенностей клинической картины. Используются витамины группы B, антиконвульсанты, противорвотные, ноотропы.

Метаболический криз требует немедленной госпитализации и проведения интенсивной терапии. Больных полностью переводят на питание из смеси аминокислот. При отказе от пищи или частой рвоте используют зонд, гастростому. Высокая калорийность питания обеспечивается введением растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсические продукты метаболизма удаляют с помощью перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга вводят гипертонический солевой раствор, диуретики.

Прогноз и профилактика

Классическая (острая) форма лейциноза характеризуется тяжелым прогрессивным течением. Ее прогноз неблагоприятен, эффективная терапия не разработана, сохраняется высокий риск летального исхода. При других вариантах болезни строгое соблюдение диеты и назначение медикаментозной терапии позволяет повысить качество жизни больных, сократить отставание общего развития, улучшить социальную адаптацию. Профилактика заключается в проведении пренатальной диагностики – определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсии хориона материала с выявлением мутаций соответствующих генов.

Литература1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни кленового сиропа/ Министерство здравоохранения РФ – 2013.2. Абдоминальная хирургия у детей: Руководство/ Исанов Ю.Ф., Степанов Э.А., Ирасовская Т.В. – 1988.3. Неотложные состояния у детей/ Ушакова С.А., Иванова Е.Е., Кайб И.Д., Балдашова Ф.Р., Левитина Е.В. — 2002.4. Неотложные состояния у детей/ Штайнигер У., Мюлендаль К.Э. — 1996. Код МКБ-10E71.0

Синонимы лейциноза – болезнь разветвленных кислот, разветвленноцепочечная кетонурия, короткоцепочечная кетоацидурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных названий связано с историей исследования данной патологии. В начале 1954 года австрийско-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у больных определялся специфический запах мочи, схожий с запахом древесного сиропа и жженого сахара. Еще одно, менее распространенное название – синдром Менкеса. Болезнь отнесена к категории редких (орфанных, «сиротских») патологий. Диагностируется с частотой 1 случай на 120-300 тысяч новорожденных.

Причины лейциноза

Развитие болезни обусловлено наличием пары мутационных генов, кодирующих производство дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При недостаточности этого фермента нарушается процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. Структура дегидрогеназы представлена четырьмя белковыми соединениями: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Выявлена локализация генов, ответственных за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Наследственная передача происходит аутосомно-рецессивно, заболевание проявляется у ребенка, получившего пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации только от одного родителя симптоматика отсутствует, потому что доминантный ген обеспечивает организм необходимым количеством фермента.

Патогенез

В основе заболевания лежит генетическая недостаточность дегидрогеназ кетокислот, имеющих боковые цепи. В жидкостях организма накапливаются разветвленно-цепочечные аминокислоты и их производные: 2-кетоизокапроновая, 2-кето-3-метилвалериановая и 2-кетоизвалериановая кислоты. Избыток лейцина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие. При этом возникает дефицит других аминокислот, таких как аланин, глицин, глутамин, тирозин, триптофан. Нарушается их транспорт внутри клеток, формируются расстройства нейромедиаторной передачи. Развивается кетоацидоз, гипогликемия на фоне снижения глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммониемия, угнетаются процессы окислительного фосфорилирования.

При форме лейциноза, вызванной деструкцией протеина E3, патогенез более сложен. Данная субъединица является компонентом нескольких ферментных комплексов, которые принимают участие в метаболизме пирувата и осуществлении цикла Кребса. В результате структурного и функционального дефекта этих комплексов меняется энергетический обмен клеток, возникает лактатацидоз.

Классификация

На начальных этапах исследования лейциноз описывался как быстро прогрессирующее, развивающееся с первых дней жизни и неизбежно приводящее к летальному исходу заболевание. Позже было установлено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, течением и прогнозом. В настоящее время выделяют пять форм лейциноза:

Острая. Также называется классической. Проявляется с рождения, симптомы нарастают стремительно даже при своевременном лечении. Активность энзима составляет менее 2% от нормы.

Промежуточная. Нередко дебютирует в раннем и дошкольном детстве. Имеет приступообразное течение, ведущим симптомом является атаксия. Приступы провоцируются острыми заболеваниями, стрессом, отклонением от диеты. Фермент выполняет свои функции на 3-30%.

Интермиттирующая. Другие названия – перемежающаяся, прерывающаяся. Обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы протекают остро с судорогами, дегидратацией,атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает кома. Ферментативная активность колеблется от 5 до 20%.

Тиаминзависимая. Развивается в неонатальном периоде. По характеру течения может напоминать промежуточную или интермиттирующую формы. В ремиссии признаки болезни отсутствуют. Энзим активен на 30-40%.

E3-дефицитная. Определяется у младенцев со 2 месяца жизни. Сопровождается лактатацидозом, нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.

Симптомы лейциноза

У детей с классической формой заболевания симптоматика появляется в первую неделю жизни. Начало всегда острое. Дебют лейциноза характеризуется резким ухудшением общего состояния новорожденного – развитием генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонии мышц, неукротимой рвоты, обезвоженности. Ребенок кричит, отказывается есть. Состояние возбужденности сменяется патологической вялостью. Обнаруживаются признаки угнетения ЦНС, нарастает сомноленция, а затем кома. Поверхность кожи слущивается, покрывается эритемами. Моча пахнет кленовым сиропом. Ребенок чрезмерно уязвим в отношении инфекций, отстает в психическом, моторном развитии. Заболевание завершается скорой смертью, основной причиной которой становится отек головного мозга.

При интермиттирующей форме приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии– у больного нарушается походка и координация движений. Между приступами клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Приступы не имеют четких временных границ, волнообразно нарастают и затихают. Дети отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу, манипулятивные действия, речь.

Симптомы тиаминзависимой формы могут быть легкими или умеренными. Как и двух предыдущих вариантах, доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, возможны судороги. У пациентов с Е3-зависимой формой наблюдается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройства дыхания. Периодически выявляется гипогликемия с апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.

Осложнения

При совместимых с жизнью формах лейциноза основным осложнением является отставание в психическом и физическом развитии. Выраженность нарушений варьируется: иногда больные способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях нуждаются в постоянном уходе, с трудом осваивают простые двигательные навыки и речь. Отсутствие медицинской помощи пациентам с острой формой лейциноза и при кризах приводит к тяжелым осложнениям – отеку мозга, острой недостаточности почек и печени. Данные состояния становятся причиной смерти больных.

Диагностика

Обследованию на лейциноз подлежат все дети с отягощенным семейным анамнезом, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного после периода удовлетворительного состояния проявились характерные симптомы: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика осуществляется специалистами разных направлений: педиатрами, неврологами, врачами-генетиками. На начальном этапе проводится изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. С целью подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений ЦНС, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных патологий обмена веществ назначаются лабораторные исследования:

Аминокислотный анализ крови. Выявляется повышение уровня BCAA в крови, моче. Высокоспецифический маркер заболевания – увеличение содержания аллоизолейцина в плазме крови, показатель находится в диапазоне от 72 до 220 мкмоль/л. Концентрация изолейцина составляет 200-12 000 мкмоль/л, лейцина – 500-5 000 мкмоль/л, валина – 500-1 800 мкмоль/л.

Анализ аминокислот, кетокислот мочи. Обнаруживается повышение показателей аминокислот в моче. Увеличено количество разветвленных кетокислот (в ммоль/ммоль креатинина): концентрация 2гидрокси-3-метилвалериановой кислоты – 60-400, 2гидрокси-изокапроновой – 3-80, 2гидрокси-изовалериановой – 850-3 600, 2кето-3метилвалериановой – 500-2 500, 2-кето-изокапроновой – 400-4 400, 2-кето-изовалериановой – 300-800.

Специфические тесты. Для экспресс-диагностики повышения уровня метаболитов аминокислот проводится реакция с 2,4-динитрофенилгидразином и проба Фелинга. Биоматериал – порция разовой мочи. При лейцинозе оба теста дают резко положительный результат. Поскольку методы обладают низкой чувствительностью и специфичностью, их применение целесообразно только в рамках скрининга.

Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение первичного дефекта необходимо при пренатальной и преимплантационной диагностике, при обследовании новорожденных не является обязательным. У больных выявляются мутации гомозиготного и компаунд-гетерозиготного сочетания в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (типы 1А, 1B, 2 и 3 соответственно).

Лечение лейциноза

Терапевтическая тактика ориентирована на подавление производства токсичных метаболитов BCAA, стимуляцию процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предупреждение отека мозга и поражения внутренних органов. Лечебные мероприятия всем больным проводятся в плановом режиме, при развитии острого криза – в экстренном порядке. Плановые процедуры включают:

Специальную диету. Система питания разрабатывается для каждого ребенка, но базируется на общих принципах. Белковая пища заменяется белковыми гидролизатами, не содержащими валина, изолейцина, лейцина. Источником жиров служит кукурузное масло, источником углеводов – декстринмальтоза. Дополнительно в рацион вводятся минеральные вещества и витамины. Контролируется энергетическая ценность питания, позволяющая поддерживать процессы анаболизма.

Кофакторную терапию. При подтверждении диагноза лейциноз и до установления его формы осуществляется пробная терапия тиамином. Если лечение, проводимое на протяжении двух недель, нормализует концентрацию аминокислот с разветвленной боковой цепью, делается вывод о тиаминзависимой форме болезни. Прием тиамина продолжают в минимально эффективной дозировке.

Терапию левокарнитином. Вспомогательным методом этиотропной терапии является применение левокарнитина. Препарат усиливает связывание аминокислотных метаболитов, снижая уровень их свободных форм. Лечение назначается на срок от 3 до 6 месяцев.

Симптоматическую терапию. В дополнение к основной терапии пациентам показаны лекарственные средства, купирующие симптомы болезни. Подбор препаратов производится индивидуально с учетом особенностей клинической картины. Используются витамины группы B, антиконвульсанты, противорвотные, ноотропы.

Метаболический криз требует немедленной госпитализации и проведения интенсивной терапии. Больных полностью переводят на питание из смеси аминокислот. При отказе от пищи или частой рвоте используют зонд, гастростомуВысокая калорийность питания обеспечивается введением растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсические продукты метаболизма удаляют с помощью перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга вводят гипертонический солевой раствор, диуретики.

Прогноз и профилактика

Классическая (острая) форма лейциноза характеризуется тяжелым прогрессивным течением. Ее прогноз неблагоприятен, эффективная терапия не разработана, сохраняется высокий риск летального исхода. При других вариантах болезни строгое соблюдение диеты и назначение медикаментозной терапии позволяет повысить качество жизни больных, сократить отставание общего развития, улучшить социальную адаптацию. Профилактика заключается в проведении пренатальной диагностики– определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсия хорионаматериала с выявлением мутаций соответствующих генов.

Список использованной литературы:

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни кленового сиропа/ Министерство здравоохранения РФ – 2013.

Абдоминальная хирургия у детей: Руководство/ Исанов Ю.Ф., Степанов Э.А., Ирасовская Т.В. – 1988.

Неотложные состояния у детей/ Ушакова С.А., Иванова Е.Е., Кайб И.Д., Балдашова Ф.Р., Левитина Е.В. — 2002.

Неотложные состояния у детей/ Штайнигер У., Мюлендаль К.Э. ,1996г.

Лейциноз: причины заболевания, основные симптомы, лечение и профилактика

Представляет собой наследственное заболевание, возникающее в результате дефицита дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью, а также нарушения метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина и валина.

Причины

Возникновение заболевания связывают с наличием пары мутационных генов, которые производят кодировку выработки дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При дефиците данного фермента изменяется процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. В состав дегидрогеназы входят четыре белковых соединения: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Установлена локализация генов, которые отвечают за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Передача генной мутации происходит аутосомно-рецессивно, симптомы патологии возникают у ребенка, который получил пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации от одного из родителей симптоматика отсутствует, благодаря тому, что доминантный ген обеспечивает организм достаточным количеством фермента.

Симптомы

У детей, страдающих классической формой заболевания, симптомы возникают в первую неделю жизни. Во всех случаях заболевание имеет острое начало. Манифестация лейциноза обусловлена резким ухудшением общего состояния новорожденного и проявляется возникновением генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонуса мышц, неукротимой рвотой, дегидратацией. Малыш кричит, отказывается есть. С течением времени состояние возбуждения сменяется патологической вялостью. Выявляются симптомы угнетения центральной нервной системы, нарастает сомноленция, а с течением времени возникает кома. Поверхность кожи слущивается, возникают эритемы. Моча ребенка пахнет кленовым сиропом. У всех детей с данным диагнозом отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям, они отстают в психическом и моторном развитии. Такие малыши быстро погибают, чаще всего из-за отека головного мозга.

При интермиттирующем типе патологии приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии, в этом случае у больного нарушается походка и координация движений. В межприступовый период клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Пароксизмы не имеют четких временных границ и отличаются волнообразным нарастанием и затиханием. Такие малыши отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу и речь.

Тиаминзависимый тип заболевания может проявляться легкой или умеренной степенью выраженности симптомов. В течении заболевания доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, иногда развиваются судороги. У больных с Е3-зависимой формой обнаруживается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройство дыхания. Периодически выявляется гипогликемия, сопровождающаяся апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.

Все малыши с отягощенным семейным анамнезом , а также новорожденные, у которых после периода удовлетворительного состояния проявились типичные симптомы заболевания, такие как отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз должны проходить обследование на лейциноз. При постановке диагноза проводится тщательное изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. В диагностических целях ребенку назначается аминокислотный анализ крови, анализ аминокислот и кетокислот мочи, а также такие специфические тесты, как реакция с 2,4-динитрофенилгидразином, проба Фелинга и молекулярно-генетический анализ.

Лечение направлено на ингибирование производства токсичных метаболитов BCAA, активацию процессов анаболизма, уменьшение скорости кетоацидоза, предупреждение возникновения отека мозга и поражения внутренних органов. Для нормализации состояния больному назначается диета, основанная на замене белковой пищи белковыми гидролизатами, не содержащими валина, изолейцина, лейцина. В терапевтических целях таким малышам показано проведение кофакторной терапии, основанной на введении тиамина и левокарнитина. Также всем больным показана симптоматическая терапия,направленная на купирование симптомов болезни. С этой целью малышам назначается введение витаминов группы B, антиконвульсантов, противорвотных средств и ноотропов.

Профилактика

Профилактика патологии заключается в проведении пренатальной диагностики – определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсии хориона материала с обнаружением мутаций соответствующих генов.

>Лейциноз

Лейцино́з (разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа) — врождённое нарушение обмена, ферментопатия.

> Характеристика

Наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается с частотой 1 на 120—300 тыс. новорождённых.

Этиология

Первичный биохимический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активности ферментной системы, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники. Наиболее патогенно накопление лейцина.

Заболевание протекает тяжело и часто заканчивается летально. У детей отмечается задержка развития, угнетение ЦНС, больные могут впадать в летаргию. Характерна гипогликемия и гипотония, имеется кетоацидоз, рвота.

> Варианты заболевания

  • классический
  • промежуточный
  • интермиттирующий
  • тиаминзависимый
  • E3-дефицитная форма с лактоацидозом.

Диагностика

Характерный признак

Своеобразный запах мочи больных, в которой обнаруживается присутствие аминокислот с разветвлённой цепью, напоминает запах кленового сиропа.

Лабораторные методы

При проведении селективного скрининга моча дает положительную реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином.

С 2012 года в Свердловской области лейциноз вошел в программу расширенного обследования новорожденных на наследственные заболевания. Исследование проводится методом тандемной масс-спектрометрии.

> Лечение и профилактика

При лечении используют смеси аминокислот и белковые гидролизаты, освобождённые от аминокислот с разветвлённой цепью.

Примечания

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 13 мая 2011 года.

Это заготовка статьи по эндокринологии. Вы можете помочь проекту, дополнив её.

Первые симптомы заболевания у малыша начинают проявляться, спустя 3-14 дней с момента рождения. Ребенок тихо монотонно плачет, отказывается от кормления. Могут возникать частые срыгивания или рвота при попытке накормить малыша.

Наиболее характерный признак заболевания – особый запах мочи у ребенка, который имеет схожесть с запахом кленового сиропа (отсюда и название патологии) или жженого сахара.

Различают несколько форм заболевания:

Классическая или острая форма – проявляется сразу же с первых дней жизни малыша. Она характеризуется стремительным нарастанием симптоматики. Прогноз неблагоприятный даже при достаточном лечении.

Промежуточная форма – ее первые проявления возможны в возрасте 5 месяцев – 7 лет. Это кратковременные расстройства координации движений, что сопровождаются исходящим от ребенка характерным запахом. Такие приступы могут вызывать респираторные заболевания, нарушения питания, стрессовые ситуации и другие. В межприступном периоде чаще свего нет отклонений от нормы в состоянии ребенка.

Интермиттирующая или прерывающаяся форма – протекает волнообразно, ее первые проявления возникают в период с 5-месячного возраста и до двух лет. Приступ может спровоцировать любой фактор, который для детского организма может быть стрессовым: оперативные вмешательства, простудные заболевания, нарушение диеты, вакцинация и т.п. Проявляется прогрессирующим обезвоживанием, выраженной рвотой, нарушением координации движений и приступами судорог. В том случае, если не будет надана своевременная медицинская помощь, развивается кома или ступор с дальнейшим летальным исходом.

В межприступный период состояние малыша, как правило, удовлетворительное, а биохимические показатели могут быть в пределах нормы. Дети с лейцинозом отстают в психомоторном и физическом развитии.