Люпус нефрит

Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЛЕКЦИЯ

вШШШ V V

Поражение почек при системном красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению

Т.Н. Краснова

МГУ им. М.В. Ломоносова

Рассмотрены патогенез, клиника и лечение поражения почек у больных системной красной волчанкой (СКВ). Отмечено, что, если в начале заболевания признаки поражения почек имеются у 25—50% больных СКВ, то в дальнейшем они определяется почти у 60% взрослых и 80% детей. Описаны варианты поражения почек при СКВ.

Патогенез СКВ в целом рассмотрен на модели волчаночного нефрита. Представлены морфологическая классификация волчаноч-ного нефрита, особенности основных нефрологических синдромов, клинические варианты (активный и неактивный). Указано, что лечебная тактика зависит от активности болезни, клинического и морфологического варианта волчаночного нефрита. Возможности современной иммуносупрессивной терапии, с одной стороны, позволили снизить долю больных с терминальной почечной недостаточностью, а с другой — продемонстрировали прогностическую важность поражения почек для течения болезни в целом. Новые стратегии иммунологического вмешательства связаны с тотальным облучением лимфоидной системы или костного мозга с последующей пересадкой стволовых клеток.

and the approaches to its treatment

T.N. Krasnova

M.V. Lomonosov Moscow State University

Поражение почек при системной красной волчанке (СКВ) остается одним из наиболее распространенных, тяжелых и прогностически важных висцеритов. Возможности современной иммуносупрессивной терапии, с одной стороны, позволили снизить долю больных с терминальной почечной недостаточностью, а с другой — продемонстрировали прогностическую важность поражения почек для течения болезни в целом .

При случайной выборке у 25—50% больных СКВ в начале заболевания имеются признаки поражения почек, а в дальнейшем они диагностируются почти у 60% взрослых и 80% детей .

Поражение почек при СКВ на сегодняшний день представляется многоплановым (табл. 1).

Несомненно, что приведенная классификация условна. Редко можно обнаружить морфологические и клинические признаки только одного из перечисленных вариантов. Для СКВ характерно не только многоплановое поражение почек, в течение болезни воз-

можна трансформация одного варианта в другой. Это касается как морфологических классов самого волча-ночного нефрита, так и сочетания или самостоятельного развития нефропатии, обусловленной сосудистыми поражениями .

Волчаночный нефрит — парадигма (модель) им-мунокомплексного воспаления, механизм развития которого отражает патогенез СКВ в целом. Основу заболевания составляет поликлональная гиперактивность В-клеточной системы, проявляющаяся неконтролируемой продукцией антител, и/или дефекты Т-клеточной саморегуляции, приводящие к нарушению апоптоза клеток и процесса распознавания с потерей

Таблица 1. Варианты поражения почек при СКВ

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (6 морфологических вариантов) ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ СОСУДИСТЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

ЛЕКЦИЯ

иммунной толерантности к собственным антигенам, в первую очередь ядерным.

Среди эффекторных механизмов почечного повреждения выделяют комплемент, полиморфные клетки, моноциты, их факторы адгезии и аттрактант-ные молекулы, синтез цитокинов, хемокинов, эйко-заноидов, эндотелинов и т.д., большое значение придается повреждению CD8- и CD4+ Т-клетками и макрофагами интерстиция с последующим развитием фиброза и утратой перитубулярных капилляров.

К настоящему времени определено большое количество антител к различным фрагментам ядерных структур. Роль их в патогенезе СКВ неравнозначна, но может определять клинические особенности болезни. Антитела направлены против нуклеиновых кислот и белков, относящихся к внутриклеточной транскрипции и механизму трансляции: их основными мишенями являются нуклеосомы (ДНК-гистоны) или четверка антигенов из собственного хроматина, мелкие ядерные рибонуклеопротеины (sn RNP) и мелкие цитоплазматические рибонуклеопротеины (sc RNP). Диагностически значимыми считаются антитела, направленные против нативной ДНК, Smith (Бш)-антигена и C1q. Наибольшей специфичностью и патогенностью обладают антитела к двуспиральной (нативной) ДНК. Потенциально нефритогенными считаются антитела к ДНК изотипа IgGa, , запускающие классический путь активации комплемента. Помимо антител к нативной ДНК, придается значение и другим аутоантителам к различным клеточным структурам. Так, ан-ти-Ro- и анти-Clq + -антитела ассоциируются с тяжелым поражением почек. Особое влияние на клиническую картину болезни и прогноз волчаночного нефрита имеют антитела, с которыми связывают развитие антифосфолипидного синдрома (АФС) — антифосфо-липидные антитела (АФА). АФА — гетерогенная популяция антител к антигенным детерминантам отрицательно заряженных (анионных) фосфолипидов и/или фосфолипидсвязывающим (кофакторным) белкам плазмы. К семейству АФА относятся: антитела, обусловливающие ложноположительную реакцию Вассермана, антитела, реагирующие с кардиолипином (аКЛ) и другими фосфолипидами, а также так называемый волчаночный антикоагулянт (ВА) — антитела, удлиняющие in vitro время свертывания крови в фос-фолипидзависимых коагуляционных тестах. В последнее время стало известно, что в реализации взаимодействия АФА с фосфолипидами центральная роль принадлежит мутациям белков-кофакторов: р2-глико-протеина 1 (р2-ГП 1), протромбина, Х, XIII фактора свертывания крови, белков С и S, метилтетрагидрофо-латредуктазы и др. Полиморфизм генов прокоагулянт-ных белков и естественных антикоагулянтов может обусловливать развитие макро- и микроангиопатий и трансформировать клиническую и морфологическую картину нефропатии при СКВ .

Морфология волчаночного нефрита отличается значительным полиморфизмом как в различных клубочках, так и в пределах одного клубочка и характеризуется пролиферацией клеток клубочков, расширением и интерпозицией мезангиума, мембранозными изменениями, поражением канальцев и интерстиция. Специфическими (хотя и не патогномоничными) для волчаночного нефрита морфологическими признаками считаются фибриноидный некроз капиллярных петель, ядерная патология — кариорексис и карио-пикноз, резкое очаговое утолщение базальных мембран капилляров клубочков в виде «проволочных петель». Важным элементом повреждения является вну-трисосудистый тромбоз (фибринные и гиалиновые тромбы в просвете капилляров), возможно сочетающийся с наличием АФА или иммунных комплексов, содержащих криоглобулины.

При иммуногистохимии обнаруживают иммуноглобулины класса G, преимущественно IgGi и IgG3; иногда, однако, преобладает IgA или IgM (табл. 2).

Клинически волчаночный нефрит отличается от брайтова нефрита своеобразным проявлением и выраженностью основных нефрологических синдромов. При «почечных» масках болезни, т.е. в случаях дебюта СКВ с поражения почек, такие особенности позволяют заподозрить основное заболевание, а при отсутствии морфологических данных — предположить тяжесть поражения почек и выбрать адекватный режим лечения.

Особенности основных нефрологических синдромов при волчаночном нефрите

Протеинурия — абсолютный признак волчаночно-го нефрита, отличается высокой неселективностью, редко достигает больших значений, как при брайтовом нефрите.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Нефротический синдром (НС) — при волчаночном нефрите не имеет такого прогностического значения, как при брайтовом нефрите. 10-летняя выживаемость у больных с НС и выраженным мочевым синдромом схожа, исключение составляет случаи дебюта болезни с НС. Особенность последнего при волчаночном нефрите — редкость развития гиповолемии, а частое сочетание гипертонии и гематурии у этих больных позволяет говорить о нередком сочетании с остронефритическим синдромом. Это объясняет меньшую выраженность НС при волчаночном нефрите и редкие ги-поволемические кризы. Другой отличительной чертой НС является меньшая склонность к рецидирова-нию, чем при брайтовом нефрите.

Гематурия — важный критерий активности волчаночного нефрита, в 2—5% случаев бывает макрогематурия.

Лейкоцитурия — асептическая, с преимущественной лимфоцитурией.

Почечная недостаточность — большое значение имеет темп прироста сывороточного креатинина.

ЛЕКЦИЯ

Таблица 2. Морфологическая классификация волчаночного нефрита

Класс Морфологическая форма Депозиты

I I Нормальные клубочки А — нормальные при всех видах исследования; В — нормальные при световой микроскопии Mезaнгиaльные и субэндотелиальные

II II Повреждения мезангия Mезaнгиaльные и субэндотелиальные

А — расширение мезангия и/или умеренная гиперклеточность;

В — мезангиальная клеточная пролиферация

III Очагово-пролиферативный волчаночный нефрит: Мезангиальные, субэндотелиальные±субэпителиальные

А — активные некротизирующие повреждения;

В — активные и склерозирующие повреждения;

С — склерозирующие повреждения

IV IV Диффузно-пролиферативный волчаночный нефрит Мезангиальные, субэндотелиальные±субэпителиальные

(тяжелый мезангиальный/мезангиокапиллярный:

А — с сегментарными повреждениями;

В — с активными некротизирующими повреждениями;

С — с активными и склерозирующими повреждениями;

О — со склерозирующими повреждениями

V Mембрaнозный волчаночный нефрит: А — только субэпителиальные

А А — чистый мембранозный гломерулонефрит; B,C,D — в сочетании с другими

B C В, С, D — ассоциированный с повреждениями II класса

VI VI Склерозирующий волчаночный нефрит

В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза выделяют следующие клинические варианты волчаночного нефрита: активный и неактивный (табл. 3) .

Таблица 3. Клинические варианты волчаночного нефрита

АКТИВНЫЙ НЕФРИТ

быстропрогрессирующий;

медленнопрогрессирующий:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

а) с нефротическим синдромом;

б) с выраженным мочевым синдромом

НЕАКТИВНЫЙ НЕФРИТ

с минимальным мочевым синдромом или субклиническая

протеинурия

Сосудистые поражения могут быть обусловлены как основным процессом, так и сопутствующим АФС. Кроме того, в последнее время широко обсуждается и раннее развитие атеросклероза, в том числе с поражением и сосудов почек . Клинически и патоморфологически сосудистые поражения представлены васкулитами и васкулопатиями. К сосудистым поражениям почек в ассоциации с АФС относят развитие нефропатии за счет поражения как крупных сосудов — макроангиопатии (венозные и артериальные тромбозы, стеноз или окклюзия почечных артерий с развитием реноваскулярной гипертензии и/или острой почечной недостаточности), так и поражения микроциркуляторного русла в рамках тромботической микроангиопатии внутри-почечных сосудов с развитием ишемической нефропатии .

Двойной прирост менее чем за 3 мес является критерием быстрого прогрессирования. Острая почечная недостаточность составляет 5—10%. Особо следует отметить, что в отличие от брайтова нефрита у больных волчаночным нефритом в стадии хронической почечной недостаточности часто отмечается высокая активность заболевания, т.е. волчаночный нефрит не всегда «выгорает» даже при наличии клинических признаков уремии и других признаков склероза почечной ткани, и многие больные на программном гемодиализе должны получать иммуносупрессивную терапию.

Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 60—70% больных. Частота АГ и состояние гемодинамики тесно связаны со степенью активности волча-ночного нефрита. Повреждающее действие АГ на почки, сердце, головной мозг и кровеносные сосуды при СКВ усугубляется аутоиммунным повреждением этих же органов-мишеней. АГ ухудшает общую и «почечную» выживаемость, увеличивает риск гибели больных от сердечно-сосудистых осложнений. Обратимость повышения АД при достижении ремиссии волчаночного нефрита также подтверждает связь АГ при этом заболевании с активностью процесса. Нефросклероз влияет на уровень АД лишь в тех случаях, когда он достигает значительной выраженности. Риск развития стероидной АГ у больных с СКВ составляет 8—10%, а при поражении почек — до 20%. Для развития стероидной АГ имеет значение не только доза, но и длительность лечения глюкокортикоидами (ГК). При умеренной активности процесса особую роль как причина АГ приобретает АФС.

ЛЕКЦИЯ

Атеросклероз и артериолосклероз приводят к развитию ишемической болезни почек.

Лечебная тактика зависит от активности болезни, клинического и морфологического варианта волча-ночного нефрита . Биопсия почки необходима для характеристики морфологических изменений с целью выбора адекватной терапии, а также для оценки прогноза заболевания. Активность терапии должна соответствовать активности болезни: чем выше активность процесса и тяжелее клинические и морфологические признаки болезни, тем раньше следует назначать активную терапию. Сопутствующая высокая АГ не является противопоказанием к применению интенсивного лечения, поскольку в большинстве случаев является отражением активности процесса и исчезает при ремиссии заболевания.

Для достижения ремиссии (индукционная терапия) используют ГК в сочетании с цитостатиками. Чаще пе-роральный прием ГК сочетают с проведением пульс-терапии, что позволяет повысить эффективность проводимой терапии и снизить риск осложнений.

Применение цитостатиков при волчаночном нефрите для индукционной и поддерживающей терапии признается в настоящее время обязательным. Среди цитостатиков при тяжелых вариантах болезни отдают предпочтение циклофосфамиду (ЦФА) по интермитти-рующей схеме в сверхвысоких дозах (пульс-терапия).

После достижения ремиссии вместо ЦФА для поддерживающей терапии используют азатиоприн (АЗА) или селективные препараты микофеноловой кислоты .

Сроки поддерживающей терапии определяются эмпирически, однако даже при полной ремиссии заболевания требуется длительная поддерживающая терапия, нередко в течение нескольких лет (в большинстве случаев пожизненная: для женщин — 5 мг, для мужчин — 7,5 мг).

Несмотря на проводимые клинические испытания, сравнивающие эффективность цитостатиков об-

щего (ЦФА и АЗА) и селективного действия, пока не получено убедительных данных о преимуществе последних. Вместе с тем результаты использования поддерживающих режимов терапии как одних, так и других групп препаратов сопоставимы.

Проходят клинические испытания и других селективных препаратов. Новые стратегии иммунологического вмешательства связаны с тотальным облучением лимфоидной системы или костного мозга с последующей пересадкой стволовых клеток. Современные биотехнологии предлагают группу антицитокиновых препаратов ^ntiTNFa, аМНМейеикт 1-receptor: anakinra, аМНМег1еикт 10, аМНП;ег1еикт 6-receptor, аМНМег-feron а, аП! B-lymphocyte stimulator (Blys)], а также моноклональные антитела (ап^-СВ20: rituximab, апй-CD22: epratuzumab) и молекулярные блокаторы, прерывающие специфические звенья иммунного распознавания. Есть первые экспериментальные и клинические опыты применения LJP394, селективно воздействующего на синтез антител к ds ДНК В-лимфоцита-ми, ингибитора С5-фракции комплемента «Alexion», простагландина 1, антагонистов рецепторов тромбок-сана, Т cell vaccination и др.

Наличие АФС диктует необходимость применения антикоагулянтов и антиагрегантов не только в период обострения, но и в ряде случаев пожизненно.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводят гемодиализ или выполняют трансплантацию почек.

В отличие от первичного гломерулонефрита в терминальной стадии волчаночного нефрита возможно сохранение высокой активности волчаночно-го процесса, о чем свидетельствуют многочисленные экстраренальные симптомы. Поэтому, несмотря на развитие нефросклероза, у таких больных необходимо продолжить иммуносупрессивную терапию на фоне сеансов гемодиализа. Трансплантация почки проводится при отсутствии признаков активности СКВ .

ЛИТЕРАТУРА

1. Тареева И.Е., Краснова Т.Н. Поражение почек при системной красной волчанке. Нефрология. Руководство для врачей. Под ред. И.Е.Тареевой. М.: Медицина, 2000.

5. Камерон Дж.С. Волчаночный нефрит и его ведение в 2001 г. В кн.: Успехи нефрологии. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Русский

врач, 2001; 145-64.

6. Тареева И.Е., Шилов Е.М, Краснова Т.Н. и др. Волчаночный нефрит в середине ХХ и

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

начале XXI века. Тер арх 2001; 6: 5—10.

7. Метелева Н.А., Козловская Н.Л. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме. Тер арх 2004; 9: 91—6.

8. Мухин НА., Козловская Л.В., Козловская Н.Л. и др. Первичный антифосфолипидный синдром — «венозный» и «артериальный» варианты течения. В кн.: Клинические разборы. Внутренние болезни. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2005; 261—77.

9. Стенина О.А., Сорокин Е.В.,

Фомичева О.А. и др. Распространенность и факторы риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой. Кардиология 2005; 11: 105-8.

2003; 15: 519-27.

11. Kohler H.P., Futers T.S., Grant P.J.

1999; 81(4): 511-5.

13. Шилов Е.М. Волчаночный нефрит: стратегия и лечение. Тер арх 2006; 5: 76-85.

Системная красная волчанка

У этого термина существуют и другие значения, см. Волчанка. У этого термина существуют и другие значения, см. СКВ.

Системная красная волчанка

МКБ-10

L9393., M3232.

МКБ-10-КМ

M32.9 и M32

МКБ-9

МКБ-9-КМ

OMIM

DiseasesDB

MedlinePlus

eMedicine

med/2228 emerg/564emerg/564

MeSH

Медиафайлы на Викискладе

Системная красная волчанка (СКВ, болезнь Либмана — Сакса; лат. lupus erythematodes, англ. systemic lupus erythematosus) — диффузное заболевание соединительной ткани, характеризующееся системным иммунокомплексным поражением соединительной ткани и её производных, с поражением сосудов микроциркуляторного русла. Системное аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываемые иммунной системой человека антитела повреждают здоровые клетки, преимущественно повреждается соединительная ткань с обязательным наличием сосудистого компонента.

Название болезнь получила из-за своего характерного признака — сыпи на переносице и щеках (поражённый участок по форме напоминает бабочку), которая, как считали в Средневековье, напоминает места волчьих укусов.

Симптомы

Больные обычно жалуются на необоснованные подъёмы температуры, слабость, головные боли, боли в мышцах, быструю утомляемость. Разумеется, эти симптомы не патогномоничны, но сочетание с другими, более специфическими, увеличивает вероятность того, что больной страдает СКВ.

Дерматологические проявления

Кожные проявления имеются у 65 % больных СКВ, возникают одними из первых, однако только у 30—50 % отмечается «классическая» макулопапулезная сыпь на щеках в форме бабочки, а также на руках и туловище у многих пациентов обнаруживается дискоидная волчанка — толстые красные чешуйчатые пятна на коже, которые в последующем могут привести к атрофии кожи лица, конечностей и туловища. Рубцовая алопеция и ульцерация полости рта и носа, влагалища — также в числе возможных проявлений СКВ. Иногда появляются трофические язвы, а также ломкость ногтей и выпадение волос. У части больных можно обнаружить признаки фотодерматоза на открытых частях тела.

Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата

Большинство пациентов страдает от болей в суставах, чаще страдают мелкие суставы кистей рук и запястья. Проявляется артралгиями, реже — полиартритом с симметричным вовлечением суставов. Суставные изменения могут сопровождаться повреждением мышц в виде диффузных миалгий. В отличие от ревматоидного артрита, артропатия при СКВ не разрушает костную ткань, но деформации суставов, вызванные СКВ, принимают необратимый характер у 20 % пациентов. Для СКВ у мужчин типичным дебютом является сакроилеит.

Гематологические проявления

При СКВ возникает LE-клеточный феномен, для которого характерно появление LE-клеток (англ.)русск. (клеток красной волчанки), — нейтрофильных лейкоцитов, содержащих фагоцитированные фрагменты ядер других клеток (для СКВ характерно распознавание собственных клеток как чужеродных и образование против них аутоантител, разрушение таких клеток и фагоцитоз). Достаточно часто встречается аутоиммунная тромбоцитопения (Синдром Верльгофа), характеризующаяся высыпаниями в виде геморрагических пятен различной величины и окраски на коже внутренней поверхности конечностей, груди, живота и слизистых оболочках; после незначительных травм возникают кровотечения, а носовые кровотечения иногда приобретают профузный характер и приводят к анемии. Лейкопения и тромбоцитопения могут быть как следствием СКВ, так и побочным эффектом её терапии.

Проявления со стороны сердечно-сосудистой системы

У части пациентов отмечается перикардит, миокардит, эндокардит. Эндокардит при СКВ имеет неинфекционный характер (эндокардит Либмана-Сакса); повреждается митральный, аортальный или трикуспидальный клапан. У больных СКВ чаще и быстрее развивается атеросклероз, чем у здоровых людей. Поражение сосудов может манифестировать синдромом Рейно, для которого характерны приступообразно развивающиеся расстройства артериального кровоснабжения кистей и реже стоп; во время приступа кожа пальцев становится бледной и (или) цианотичной, преимущественно поражаются II-IV пальцы, очень редко дистальные отделы тела (носа, ушей, подбородка и др.)

Нефрологические проявления

Люпус-нефрит. Поражение ткани почки при системной красной волчанке в виде утолщения базальной мембраны клубочков, отложения фибрина, наличия гиалиновых тромбов и гематоксилиновых телец, феномена «проволочной петли».

Зачастую единственный симптом — безболезненная гематурия или протеинурия. Благодаря ранней диагностике и своевременной терапии СКВ частота острой почечной недостаточности не превышает 5 %.

Может быть поражение почек в виде волчаночного нефрита, как наиболее серьёзное органное поражение. Частота возникновения волчаночного нефрита зависит от характера течения и активности болезни, наиболее часто почки поражаются при остром и подостром течении, и реже при хроническом.

Проявления со стороны органа зрения

При СКВ происходят патологические изменения слезных желез и нарушение их функции; сухость глаз приводит к развитию конъюнктивита, эрозий роговицы или кератита с нарушением зрения.

Психические и неврологические проявления

Американский колледж ревматологии описывает 19 неврологическо-психопатологических синдромов при СКВ (англ. neuropsychiatric, буквально «невропсихиатрических»). Все изменения носят упорный характер течения.

Выделяются следующие синдромы:

  1. Асептический менингит
  2. Аффективное расстройство
  3. Вегетативное расстройство
  4. Головная боль (включая мигрень и доброкачественную внутричерепную гипертензию)
  5. Двигательные расстройства (хорея)
  6. Демиелинизирующий синдром
  7. Злокачественная миастения (myasthenia gravis)
  8. Когнитивная дисфункция
  9. Миелопатия
  10. Мононевропатия
  11. Невропатия
  12. Острое состояние спутанности сознания
  13. Острый полирадикулоневрит (Синдром Гийена — Барре)
  14. Плексопатия
  15. Полиневропатия
  16. Психоз
  17. Судорожные расстройства
  18. Тревожное расстройство
  19. Цереброваскулярное заболевание.

Аномалии T-клеток

С СКВ связывают пониженное содержание CD 45 — фосфатазы, повышенную активность CD 40 — лиганд.

Критерии диагностики СКВ

  1. Сыпь на скулах (волчаночная бабочка).
  2. Дискоидная сыпь (эритема).
  3. Фотосенсибилизация.
  4. Язвы в ротовой полости (энантема).
  5. Артрит (неэрозивный): 2 и более периферических суставов.
  6. Серозит: плеврит или перикардит.
  7. Поражение почек: персистирующая протеинурия (более 0,5 г/сут) или цилиндрурия.
  8. Поражение ЦНС: судороги и психоз.
  9. Гематологические нарушения: гемолитическая анемия (антитела к эритроцитам), тромбоцитопения, лейкопения.
  10. Иммунологические показатели: анти-ДНК или анти-Sm, или аФЛ.
  11. АНФ повышение титра.

При наличии 4-х критериев в любое время после начала заболевания ставят диагноз системной красной волчанки.

Лечение системной красной волчанки

  • Глюкокортикостероиды (преднизолон или др.)
  • Терапия стволовыми клетками
  • Цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфан или др.)
  • Блокаторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) (считается наиболее перспективным)
  • Экстракорпоральная детоксикация (плазмаферез, гемосорбция, криоплазмосорбция)
  • Пульс-терапия высокими дозами глюкокортикостероидов и/или цитостатиков
  • Нестероидные противовоспалительные препараты
  • Симптоматическое лечение

Прогноз

Выживаемость через 10 лет после постановки диагноза — 90 %, через 20 лет — 87 %. Основные причины смерти: люпус-нефрит, нейро-люпус, интеркуррентные инфекции. Есть случаи выживаемости 65-87 лет.

> Примечания

Литература

  • Тареев Е. М. Коллагенозы: Системная красная волчанка. Системная склеродермия. Дерматомиозит. Узелковый периартериит. — М.: Медицина, 1965. — 380 с. — 17 000 экз.

Словари и энциклопедии

Системная красная волчанка в нефрологии — волчаночный гломерулонефрит и другие ее проявления

Диагноз системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия стал все чаще встречаться в нефрологическом стационаре. Судить о том, насколько актуальна проблема СКВ, можно хотя бы на основании того, что статья одного из крупнейших нефрологов мира профессора Камерона «Волчаночный нефрит» была опубликована в журнале Американского общества нефрологов под рубрикой «Болезнь месяца». И дело не только в том, что возросла заболеваемость СКВ, но еще и в расширении возможностей диагностики и, главное, в существенном улучшении прогноза этого заболевания при применении современных методов терапии. Именно последнее обстоятельство требует от врача любой специальности умения своевременно распознать или хотя бы заподозрить наличие у больного волчанки. Пациенты с СКВ могут оказаться на приеме или поступить в стационар с самыми разнообразными симптомами и предварительными диагнозами, и от того, насколько быстро будет установлен правильный диагноз, зависит их дальнейшая судьба.

Системная красная волчанка — аутоимунное заболевание, характеризующееся изменениями со стороны клеточного и гуморального иммунного ответа. Фундаментальным нарушением в иммунной системе у больных с СКВ в настоящее время принято считать генетически обусловленный дефект апоптоза (программированной смерти) аутореактивных клонов Т- и В-клеток. В индукции заболевания помимо генетических факторов важную роль играет уровень половых гормонов. Отрицательное влияние эстрогенов подтверждается развитием заболевания преимущественно у женщин детородного возраста, высокой частотой дебюта и/или обострения заболевания после родов и абортов, а также низким уровнем тестостерона и повышенным — эстрадиола у мужчин с СКВ. Среди экзогенных факторов большое значение придается ультрафиолетовому облучению, бактериальным липополисахаридам и различным группам вирусов, активирующих В-клетки, и применению некоторых лекарственных препаратов, в особенности гормональных контрацептивов.

Потеря иммунной толерантности к собственным, в первую очередь ядерным, антигенам приводит к продукции множества комплемент-связывающих аутоантител к компонентам клеточного ядра, цитоплазмы и мембран, в частности к двухцепочечной ДНК и нуклеосомам. Аутоантитела оказывают как прямое повреждающее действие на различные органы и ткани, так и опосредованное — через формирование иммунных комплексов и активацию системы комплемента. Характерно также не только иммунокомплексное, но и тромботическое поражение сосудов, последнее обусловлено наличием антител к кардиолипину, а также развитием антифосфолипидного синдрома (АФС) и вторичного ДВС. Таким образом, системные повреждения имеют смешанный (цитотоксический, иммунокомплексный и тромботический) генез.

Лабораторно чаще всего определяются антитела к ДНК, нативной (двухцепочечной) и денатурированной (одноцепочечной), первые более специфичны, антиядерные антитела (антинуклеарный фактор), LE-клетки, антитела к кардиолипину, в том числе ложноположительная реакция Вассермана, и так называемый «волчаночный антикоагулянт», в действительности являющийся прокоагулянтом. Название связано с особенностью действия этого фактора in vitro.

Прогрессирующее поражение жизненно важных органов — почек, центральной нервной системы, сердца, легких, системы крови — определяет тяжесть и прогноз заболевания. Поражаются также и другие органы, суставы, серозные оболочки, кожа. Характерной особенностью СКВ является тот факт, что даже через много лет после начала заболевания процесс сохраняет свою активность.

Диагноз устанавливается при наличии четырех и более из следующих клинических и серологических критериев (критерии Американской ревматологической ассоциации, 1982):

  • сыпь в виде «бабочки» на лице;
  • эритема;
  • фотодерматит;
  • язвы полости рта;
  • артрит (два и более суставов);
  • плевроперикардит;
  • поражение почек (протеинурия > 0,5 г/сут, клеточные цилиндры);
  • поражение ЦНС (судороги, психозы);
  • гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения);
  • иммунологические признаки (антитела к ДНК, ложноположительная RW, LE-клетки);
  • антинуклеарный фактор.

Таблица 1. Экстраренальные проявления СКВ у больных с волчаночным нефритом (собственные данные 2003).

Системный характер заболевания и вовлечение почек в патологический процесс именно в период его максимальной активности приводят к тому, что в большинстве случаев в нефрологической клинике приходится сталкиваться с разнообразными экстраренальными проявлениями СКВ (см. таблицу 1). К ним относятся легочные инфильтраты и альвеолярные кровотечения, цереброваскулит и поперечная миелопатия, тромботические поражения сосудов легких, конечностей, кишечника, головного мозга, эндо-, мио- и перикардит, поражения печени, суставов, тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия, серозиты, разнообразные кожные проявления и другие симптомы. Наибольшее прогностическое значение имеют поражения ЦНС и легких.

Вовлечение центральной и периферической нервной системы при СКВ встречается довольно часто — до 50% случаев. Отмечаются цереброваскулит, двигательные нарушения, моно- и полинейропатия, асептический менингит, острые психозы, цефалгии, дисфория, судороги. Поперечная миелопатия представляет собой хотя и довольно редкое — 1—3%, но прогностически неблагоприятное и плохо поддающееся терапии проявление заболевания.

Поражение легких чаще всего отмечается в виде пульмонита и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Диффузные альвеолярные кровотечения развиваются менее чем у 2% больных с СКВ, смертность при этой патологии составляет 70—90%.

Большое значение придается в настоящее время антифосфолипидному синдрому. В рамках АФС рассматриваются такие проявления заболевания, как поражения клапанов сердца, тромбозы коронарных артерий, тромботическая легочная гипертензия, пурпура и язвы голеней, синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии с тромбоцитопенией), синдром Снеддона (артериальная гипертензия, рецидивирующие тромбозы мозговых артерий и мраморный рисунок кожи).

Среди поражений сердца наиболее часто встречается перикардит (до трети случаев), причем среди пациентов с активной стадией заболевания распространенность перикардита еще выше — он отмечается более чем у половины больных. У некоторых из них перикардит оказывается первым проявлением СКВ. Грозным осложнением является тампонада сердца, встречающаяся, однако, достаточно редко — примерно 1% случаев.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) представляет собой одно из наиболее серьезных и прогностически значимых проявлений СКВ. Механизм развития люпус-нефрита иммунокомплексный. Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.

Клинически почечная патология выявляется, по данным разных авторов, у 50—70% больных, а морфологические изменения — еще чаще. Изучение почечных биоптатов больших групп пациентов показало, что вовлечение почек имеет место практически во всех случаях СКВ. Даже при отсутствии мочевого синдрома в биопсийном материале крайне редко не обнаруживаются изменения, особенно при использовании методов иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Помимо собственно ВГН могут развиваться также почечная тромботическая микроангиопатия, тромбозы почечных артерий и вен, обусловленные наличием антифосфолипидных аутоантител, и иммунокомплексные тубулоинтерстициальные повреждения.

Клиническая картина гломерулонефрита (ГН) при СКВ многообразна (см. таблицу 2) и включает в себя практически все выделяемые в настоящее время варианты: минимальный мочевой синдром; выраженный мочевой синдром в комбинации с гипертонией; нефротический синдром (НС), часто сочетающийся с гематурией и гипертонией, и быстро прогрессирующий гломерулонефрит. При этом каких-либо специфических клинических признаков, характерных именно для люпус-нефрита и позволяющих только на основании симптомов поражения почек диагностировать СКВ, нет.

Таблица 2. Клинические проявления волчаночного нефрита.

Доминирующим симптомом является протеинурия — до 100% случаев, НС развивается примерно у половины больных. Микрогематурия присутствует почти всегда, но не бывает изолированной; макрогематурия встречается достаточно редко. Преобладают тяжелые формы заболевания, распространенность которых достигает 63%. Артериальная гипертензия зафиксирована в 50% случаев, более чем у половины больных отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушаются также канальцевые функции. Поражение почек часто развивается в начале заболевания, на фоне высокой активности процесса, иногда становится его первым проявлением или возникает в период обострения.

Разнообразны также и морфологические изменения. Имеются характерные для ВГН признаки (фибриноидный некроз капиллярных петель, гиалиновые тромбы, проволочные петли), что в некоторых случаях позволяет поставить диагноз СКВ на основании результатов биопсии почки, но могут обнаруживаться и изменения, свойственные ГН в целом. Согласно отечественной классификации В. В. Серова (1980), выделяют очаговый пролиферативный волчаночный нефрит, диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, мембранозный ГН, мезангиопролиферативный ГН, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН. Классификация ВОЗ (1995), базирующаяся на данных световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии, позволяет выделить шесть классов изменений.

При сопоставлении этих двух классификаций (см. таблицу 3) можно отметить параллели между мезангиопролиферативным гломерулонефритом и II классом и, отчасти, между очаговым пролиферативным волчаночным нефритом и III классом. Класс IV включает в себя диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, а также случаи мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Класс V соответствует мембранозному нефриту, а VI — фибропластическому.

Частота обнаружения различных морфологических классов варьирует, чаще всего — до 60% случаев — выявляются изменения IV класса, считающегося, по мнению большинства исследователей, прогностически наиболее неблагоприятным. Помимо морфологического типа отрицательное прогностическое значение имеют нарушение функции почек, артериальная гипертензия, выраженная гематурия, а также мужской пол, высокие титры антител к ДНК, низкий уровень комплемента, анемия, тромбоцитопения и наличие полисерозита.

Течение заболевания и прогноз при СКВ вообще и при ВГН в частности в настоящее время не могут рассматриваться вне связи с результатами лечения. За последние 40 лет прогноз заболевания существенно улучшился (см. таблицу 4). Пятилетняя актуариальная выживаемость увеличилась почти в два раза как при СКВ в целом, так и при ВГН. При ВГН с изменениями IV класса динамика еще более яркая. Если 30 и более лет назад выживаемость пациентов с ВГН IV класса редко превышала один-два года, то в последующем пятилетняя актуариальная выживаемость возросла более чем в четыре раза.

Таблица 4. Динамика пятилетней актуариальной выживаемости при СКВ, ВН и ВН с изменениями IV класса за 40 лет. J. S. Cameron— J.Am.Soc.Nephrol, 1999

Принципы терапии СКВ претерпели значительные изменения. На смену назначению малых и средних доз кортикостероидов (КС) прерывистыми курсами пришли схемы, предполагающие длительный прием высоких доз КС в комбинации с цитостатиками (ЦС): в частности, с успехом применяется «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ). Используются также плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина G и, в самое последнее время, препараты циклоспорина и мофетил микофенолата. Вместе с тем, сохраняется интерес и к использованию антималярийных препаратов при доброкачественном течении СКВ.

Классическим вариантом «пульс-терапии» является внутривенное введение 1000 мг МП в течение трех последующих дней, что приводит к подавлению активности В-лимфоцитов и снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Впервые этот метод был применен Кимберли в 1976 г., он эффективен при многих внепочечных проявлениях СКВ — лихорадке, полиартрите, полисерозите, церебропатии, цитопении. В случаях поперечного миелита эффективность его ниже — около 50%. Большое значение данный метод имеет и при лечении волчаночного нефрита: после проведения «пульсов» назначается преднизолон (ПЗ) внутрь в дозе 60–100 мг в сутки, при тяжелых формах используется повторное проведение «пульсов» МП в дозе 1000 мг ежемесячно в течение 6—12 месяцев.

При тяжелых формах СКВ широко применяется внутривенное введение высоких доз ЦФ. При активном волчаночном нефрите наилучшие результаты достигаются при проведении «пульсов» в дозе 1000 мг препарата ежемесячно в течение шести месяцев и далее по 1000 мг каждые три месяца в течение длительного времени — до полутора лет. Существует и более интенсивная схема — по 500 мг ЦФ еженедельно до 10 недель. У больных с одновременным поражением почек, кожи, слизистых оболочек, ЦНС, цитопенией и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение высоких доз МП и ЦФ. Особенно актуальна комбинированная «пульс-терапия» при геморрагических пульмонитах и вовлечении ЦНС при таких формах, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва.

Эффективность терапии высокими дозами КС в сочетании с ЦС при ВГН, в том числе с изменениями IV класса, показана во множестве работ и контролированных исследований. Преимущества терапии комбинацией ЦФ с преднизолоном, по сравнению с монотерапией ПЗ у больных с пролиферативным ВГН, наглядно подтверждены показателями почечной выживаемости.

Десятилетняя почечная выживаемость при сочетании ПЗ и ЦС достигает 85—90%, наилучшие результаты отмечены при применении сочетанных «пульсов» по сравнению с использованием ПЗ и ЦС внутрь или только ПЗ. Длительное лечение «пульсами» ЦФ с переходом на ежеквартальное введение в течение двух лет имеет преимущества перед «пульс-терапией»; оптимальным для предотвращения обострений заболевания можно считать только МП. Благоприятный прогноз ассоциируется с более низким уровнем креатинина в начале терапии и его нормализацией на фоне лечения, с отсутствием артериальной гипертензии и снижением уровня протеинурии до 1 г/сут и менее.

В нашей клинике также накоплен определенный опыт лечения больных СКВ. Из 56 пациентов, наблюдавшихся в период с 1991 по 2002 гг., мы проанализировали 41 случай волчаночного нефрита (в том числе 17 с морфологически верифицированным диагнозом, из них девять с изменениями IV класса) с различными экстраренальными проявлениями. При этом если в общей группе больных применялись различные схемы лечения (только КС, КС и ЦС внутрь, КС и ЦС как внутрь, так и в иде «пульсов»), то у восьми больных с изменениями IV класса использовалась «пульс-терапия». Объясняется это тем, что из-за особенностей работы крупной многопрофильной скоропомощной больницы клинический материал является очень неоднородным. Подавляющее большинство больных первоначально госпитализировались в экстренном порядке, с различными предварительными диагнозами, причем нередко в терапевтические, хирургические и урологические отделения. Тяжесть состояния больных, ограниченность возможностей лабораторного обследования и дефицит препаратов, необходимых для применения современных схем терапии, приводили к тому, что лечение зачастую проводилось эмпирически. Только в последние несколько лет нам удалось отладить механизм проведения адекватного и своевременного лечения.

Преимущества «пульс-терапии» при наиболее неблагоприятной форме ВН наглядно отражены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность терапии у больных с СКВ с поражением почек и ВН IV класса (собственные данные, 2003).

Наиболее частыми осложнениями КС терапии являются кушингоидный облик, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, катаракта, диабет. Побочные эффекты «пульс-терапии» МП проявляются тахи- или брадикардией, колебаниями АД. Осложнения при применении ЦФ — это главным образом нарушение функции гонад и угнетение кроветворения. При внутривенном введении ЦФ геморрагические циститы редки и предотвращаются достаточной гидратацией. Herpes zoster возникает, как правило, у молодых пациентов. При внутривенном введении ЦФ, по сравнению с применением ЦС внутрь, уменьшается также вероятность онкогенного воздействия, так как угроза развития опухолей реально рассматривается при суммарной дозе ЦФ более 60 г. Такие осложнения, как тромбозы, злокачественные новообразования, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис, прогрессирующий атеросклероз, асептические некрозы костей, цитопения, рассматриваются как побочные эффекты собственно СКВ, возможно, усиливающиеся на фоне всех видов терапии. В целом осложнения отмечаются примерно у половины пациентов. Среди причин смерти первое место занимают септические осложнения, в том числе на фоне резистентности СКВ к терапии, на втором месте находится ишемическая болезнь сердца.

Исходя из анализа данных литературы и собственных наблюдений следует отметить, что прогноз ВГН, представляющий значительную опасность для жизни больных, может быть существенно более оптимистичным при проведении иммуносупрессивного лечения, хотя последнее и представляет собой сложную и трудоемкую задачу из-за длительности терапии, наличия побочных эффектов и осложнений. Тем не менее применение комбинированной «пульс-терапии» КС и ЦФ представляется наиболее эффективным и безопасным методом при ВГН.

В качестве примера трудностей диагностики, а также успешного применения «пульс-терапии» при СКВ с ВГН IV класса, поражением кожи, суставов, серозных оболочек, печени и достаточно редко встречающимся синдромом Эванса приведем собственное наблюдение. У больной Т., 23 лет, студентки, летом 1999 г. после инсоляции возникла эритема лица, по поводу которой в сентябре в клинике пластической хирургии проводилось лечение препаратами, стимулирующими коллагеногенез. Эритема сохранялась, появилась мраморность кожи конечностей и грудной клетки. В конце декабря, после эмоционального потрясения, возникла фебрильная лихорадка, артралгии, принимала НПВС. Через неделю зафиксированы отеки на лице, одышка, отмечалось увеличение живота. В начале января 2000 г. была госпитализирована в отделение лекарственной патологии, откуда через сутки, в связи с нарастающей одышкой, переведена в ГКБ им. С. П. Боткина в отделение реанимации с диагнозом двухсторонняя пневмония, отек гортани.

В приемном отделении ГКБ им. С. П. Боткина диагноз отека гортани не подтвержден, госпитализирована в терапевтическое отделение в тяжелом состоянии. Отмечались одутловатость лица и эритема в виде «бабочки», мраморный рисунок кожи туловища и конечностей, гепатоспленомегалия, асцит, двухсторонний гидроторакс, обнаружена жидкость в перикарде, выявлено повышение уровня ЛДГ до трех норм. На следующий день больная была проконсультирована нефрологом по поводу отечного синдрома. Диагностирована СКВ, назначены КС, иммунологическое обследование. Назначена терапия дексазоном 24—36 мг/сут внутривенно, однако состояние больной продолжало ухудшаться — нарастала одышка, появились интенсивные распирающие боли в животе, гипотония. Выявлено снижение уровня гемоглобина с 98 до 60 г/л, тромбоцитов с 288 до 188 тыс. в мкл, ретикулоцитоз до 18%, положительная проба Кумбса, повышение аминотрансфераз до трех-четырех норм и умеренная гипербилирубинемия в отсутствии маркеров вирусных гепатитов. Сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении дало основание диагностировать у больной синдром Эванса. Одновременно отмечено нарастание протеинурии вплоть до формирования НС, в крови обнаружены LE-клетки, повышенные до шести норм титры антител к ДНК, антинуклеарный фактор в титре 1/80, антитела к кардиолипину, криоглобулины. Доза КС увеличена до 60 мг преднизолона в сутки.

Больная переведена в нефрологическое отделение, где ей начали проводить «пульс-терапию» метипредом — ежедневные «пульсы» в суммарной дозе 3000 мг. Состояние пациентки значительно улучшилось, ликвидировалась гипотония, нормализовалась температура, повысился уровень гемоглобина и тромбоцитов, нормализовался уровень билирубина и трансаминаз. Продолжалась терапия преднизолоном внутрь в дозе 60 мг/сут, проведен первый «пульс» ЦФ. Постепенно регрессировали кожные проявления и полисерозит, однако нефротический синдром персистировал, сохранялась гепатомегалия.

Через месяц после поступления выполнена пункционная биопсия почки, при гистологическом исследовании, произведенном на кафедре патологической анатомии ММА им. И. М. Сеченова, получена картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Продолжено проведение «пульс-терапии» сочетанными «пульсами» и ЦФ ежемесячно, ПЗ внутрь. Через два месяца были полностью ликвидированы экстраренальные проявления, к концу четвертого месяца удалось достигнуть частичной ремиссии НС, доза ПЗ внутрь постепенно снижена до 30 мг/сут. К концу девятого месяца лечения констатирована полная ремиссия всех проявлений заболевания, предполагался переход на ежеквартальное проведение «пульсов» ЦФ, который не был осуществлен из-за лейкопении и кандидоза полости рта и влагалища. «Пульс-терапия» прекращена по достижении суммарной дозы 8000 мг и ЦФ 6400 мг, доза ПЗ внутрь в дальнейшем снижена до поддерживающей — 7,5 мг/сут к маю 2001 г., и остается стабильной до настоящего времени. Диагностирована катаракта, не требующая хирургического лечения, проявления экзогенного гиперкортицизма регрессировали. Больная продолжает наблюдаться в клинике, полная ремиссия заболевания сохраняется в течение почти трех лет, общая длительность наблюдения составляет три года и восемь месяцев.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что проблема диагностики и лечения СКВ весьма актуальна не только для ревматологии и нефрологии, но и для других, на первый взгляд далеких от нее областей медицины. Пациентов с СКВ нередко длительное время обследуют и лечат с различными диагнозами амбулаторно или госпитализируют в инфекционные, неврологические, гинекологические, туберкулезные и другие стационары, из-за чего больные не получают своевременно адекватного лечения. Между тем современная иммуносупрессивная терапия может радикально изменить их судьбу. В связи с этим необходимо еще раз напомнить врачам различных специальностей, что системная красная волчанка — это не так уж редко встречающееся, грозное, опасное для жизни заболевание, требующее своевременной диагностики и лечения.

Е. В. Захарова
ГКБ им. С. П. Боткина, Москва

Гломерулярные поражения при системных заболеваниях

Люпус-нефрит – это наиболее частое и серьезное органное поражение при СКВ, обнаруживаемое у 60% взрослых пациентов и 80% детей. Люпус-нефрит у детей и молодых пациентов, как правило, присутствует с начала заболевания. Иногда поражение почек бывает первым признаком заболевания, предшествующим ее экстраренальным проявлениям.СКВ крайне маловероятна у детей младше 5 лет и частота у детей увеличиваются после 10 лет. Более 70% пациентов заболевают в возрасте 14-40 лет, пик заболевания приходится на 14-25 лет, чаще у лиц женского пола. Отмечается большая частота у азиатов и чернокожих.

Этиология, патогенез. СКВ – многофакторное заболевание, в его развитиии играют роль генетические факторы и факторы окружающей срды. Интенсивно изучаются патогенетические механизмы заболевания, что соответвенно позволяет предлажить новые методы лечения. заболевания при СКВ происходит поликлональная активация В-лимфоцитов, приводящая к выработке антител кл многим клеткам и белкам организма и потере толерантности к аутоантигенам. Сопровождается формированием иммунных комплексов. Наибольшее значение в патогенезе ЛН имеют антитела к двухспиральной (нативной) ДНК.

Морфология. Биопсия необходима для оценки степени поражения почек и активности заболевания, что определяет агрессивность терапии и прогноз. Волчаночный нефрит не имеет специфических морфологических признаков на световой микроскопии. Наблюдается большое разнообразие возможных повреждении сходных с минимальными изменениями, IgA-нефропатией, мембранопролиферативным гломерулонефритом I типа, эпимембранозным ГН. Современная гистологическая классификация люпус-нефрита основана на критериях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2003), модифицированных к Международным обществом нефрологов/ Обществом изучения патологии почек (табл.) В добавление к классификации, как правило, указывается пропорция между активными (потенциально обратимыми) повреждениями гломерул в сравнении с хроническими (необратимыми) повреждениями.

Таблица 5

Сокращенная классификация люпус нефрита. По версии Международного общества нефрологов/ Общества изучения патологии почек (2003)

Класс

IВолчаночный нефрит с минимальными изменениями мезангия

IIМезангиопролиферативный волчаночный нефрит

IIIФокальный волчаночный нефрит

IVДиффузный сегментарный (IV-C) или глобальный (IV-Г) волчаночный нефрит*

VМембранозный волчаночный нефрит

VIПрогрессивный склерозирующий волчаночный нефрит

*Необходимо указать пропорцию гломерул с активными и склеротическими повреждениями


Плохой клинический прогноз, как правило, связан с гиалинозом гломерул, атрофией канальцев и другими хроническими повреждениями, такими как гломерулярный склероз и фиброзные полулуния. Наиболее тяжелый вариант – диффузно-пролиферативный волчаночный нефрит (класс IV по классификации ВОЗ) наблюдается часто у детей и подростков. Однако необходимо отметить, что иногда не обнаруживают прямой корреляции между гистологическими изменениями и клиническими проявлениями заболевания — нетяжелая клиническая картина может наблюдаться при наличии тяжелых морфологических повреждений. Клиническими факторами прогноза являются степень протеинурии и функция почек.

Клиника. СKB может поражать многие органы и системы. Как правило, в начале у больных

возникают общие симптомы: повышенная температура, слабость, потеря аппетита и веса. Симптомы вовлечения отдельных органов включают в себя гломерулонефрит, неэрозивный артрит, светочувствительность и сыпь в форме бабочки на лице, феномен Рейно, перикардит, мигрень, АГ, плеврит, выпадение волос. Самые острые и активные формы нефрита развиваются преимущественно у молодых пациентов.

Клиническая картина нефрита крайне разнообразна, от минимальной протеинурии (0.3 г/л или 1 г на диагностической полоске) до развития НС. Может бытьповышение АД, протеинурия в сочетании с микрогематурией. Макрогематурия встречается реже. Возможно начало с БПГН. Признаки поражения почек могут быть без развернутой клинической картины СКВ. Однако наличие его на фоне неясной артралгии или эритемы позволяет заподозрить СКВ.

В 40-60% случаев СКВ развивается антифосфолипидный синдром (АФТ). АФС впервеы описан у пациентов с СКВ, но встречается и при других состояниях. Патогенез связан с появлением антител к фосфолипидам, что приводит к артериальному и венозному тромбозу.

Обычно первым признаком развивающегося синдрома является повышение АЧТВ. На более поздних стадиях может развиться инсульт, ливедо, ишемия пальцев и хорея и другие симптомы (см. АФС).

Лабораторные признаки. Для СКВ характерно наличие анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Описано большое количество иммунных нарушений, встречающихся при СКВ. У большинства пациентов, не получавших терапию, наблюдаются низкие уровни комплемента (С3 и С4, общая активность СН50). Циркулирующие иммунокомплексы могут повышаться и снижаться параллельно тяжести заболевания, но не обладают диагностической значимостью. Антитела к ДНК (в основном к двухспиральной ДНК) являются одним из главных признаков заболевания. Они часто повышены при активном волчаночном нефрите и реже, когда другие органы являются основным местом поражения. Хотя СОЭ не является специфическим признаком болезни, она значительно повышена при волчанке. В то же время уровень C-PБ находится в норме при условии отсутствия сопутствующей инфекции. Также определяют гипрегаммаглобулинемию, ЛЕ-клетки. Об активности ЛН суят по выраженности протеинурии и морфологическим признакам.

Течение заболевания. При отсутствии лечения заболевание часто носит нарастающий характер с прогрессивным вовлечением органов и систем. Самым тяжелым проявлением и возможной причиной смерти является люпус-нефрит. До внедрения современных методов лечения большинство пациентов погибало либо от СКВ, поражавшей многие органы, либо от инфекций. Применение ГКС и цитостатиков в лечении, а также множественных серологических тестов в мониторировании заболевания привело к занчительному повышению выживаемости. Тем не менее СКВ является хроническим заболеванием с периодическими обострениями, которые бывает непросто контролировать. В настоящее время основной причиной смерти являются инфекции, возникающие либо вследствие недостаточности иммунной системы, которая вызвана самим заболеванием, либо интенсивной иммуносупрессии. Другими возможными причинами смерти являются поздние осложнения, такие как тПН, инфаркт миокарда или заболевание легких.

Лечение ЛН – трудная задача, но при применении современных методов лечения с постоянным мониторингом клинических и морфологических проявлений заболевания в большинстве случаев удается достичь контроля за течением ЛН. Следует помнить, что в настоящее время на основе проводимых интенсивных исследований молекулярных мезханизмов развития СКВ, разрабатываются новые лекарственные препараты.

Общие принципы лечения ЛН:

· Иммуносупрессивная терапия проводится с учетом клинических и морфологических признаков активности заболевания и выраженности активных (пролиферативных) и хронических (склерозирующих) изменений в клубочках.

· В настоящее время у пациентов с ЛН любого класса рекомендуется применение гидроксихлорохина (6-6.5 мг/кг) при отсутствии противопоказаний к его применению.

· Индукционная иммуносупрессивная терапия проводится максимальными дозами ГКС и циклофосфамида, целью которой является достижение максимальной ремиссии. В качестве поддерживающей терапии используются азатиоприн или ММФ (см. ниже).

· В качестве индукционной терапии альтернативным препаратом является ММФ.

· При лечении обосрений рекомендуются те же схемы индукционной и поддерживающей терапии, которые были эффективны при достижении первоначальной терапии.

· Для лечения рефрактерных форм заболевания могут использоваться:

— ритуксимаб в дозе

— в/в иммуноглобулины

— ингибиторы кальциневрина

— новый препарат – белимумаб – проходит испытания

· Лечение АФС у пациентов с ЛН и без него проводится с помощью антикоагулянтов (целевое МНО 2-3)

· ЛН в сочетании с тромботической микроангиопатией и БПГН иммуносупрессия сочетаетсяс плазмообменом

· У беременных с СКВ рекомендуется лечение кортикостероидами в зависимости от тяжести, азатиоприном. Необходимо отменить и не использовать ММФ, ЦФ, иАПФ и БРА во время беременности. Рекомендуется применять малые аспирина для снижения риска потери плода.

· На всех этапах ведения пациентов ЛН следует сотрудничать с ревматологом

· В зависимости от активности СКВ и ЛН, начиная с I класса по IV класс, лечение различается. При этом необходимо соблюдать международные рекомендации (KDIGO 2012) по следующей схеме:

· У пациентов с ЛН I класса (минимальный мезангиальный ЛН) предлагается проведение лечения в зависимости от выраженности внепочечных проявлений СКВ. При ЛН II класса (мезангио-пролиферативный ЛН) с протеинурией <1 г/сут лечение такое же. У таких пациентов, когда активность нефрита и самой СКВ мало выражена обычно проводится терапия преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут.

· Разные режимы инициальной терапии ВН классов III/IV, предложенные NIH, Euro-Lupus и др. приведены в приложении №??? (KDIGO 2012, см. таблицу 28на стр. 76), в комбинации с противомалярийными препаратами. Иногда проводят терапию азатиоприном с ПЗ или монотерапию ПЗ.

· У пациентов с активным нефритом класса II с протеинурией >3 г/сут проводится лечение ГКС или ИК, как описано для БМИ (глава).

· Класс III (фокальный ЛН) и ЛН IV класса (диффузный ЛН) проводится по следующей схеме: индукционная терапия проводится ГКС в сочетании с ЦФ или ММФ. При БПГН и наличии ЭКГН проводится в высоких дозах в виде пульс-терапии, возможно сочетание с плазмаобменом СЗП 15-20 мг/кг.

· При отсутствии эффекта в течение первых 3 месяцев лечения с повышением уровня креатинина в крови, нарастанием протеинурии, можно заменить ЦФ на ММФ или наоборот, либо выбрать альтернативную терапию (ритуксимаб и др.) после повторной биопсии (выяснение выраженности пролиферативных и склеротических процессов в почках).

· При достижении улучшения после индукционной терапии пациентам с вышеуказанными классами ЛН продолжают поддерживающую терапию азатиоприном (1.5 – 2.5 мг/кг/сут) или ММФ (1-2 г/сут в два приема) в сочетании с низкими дозами ГКС внутрь. При непереносимости АЗА и ММФ применяют низкие дозы ГКС вместе с ИК. Поддерживающую терапию следует продолжать после достижения полной ремиссии в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном снижении объема иммуносупрессии.

· При отсутствии полной ремиссии в течение 12 месяцев можно рассмотреть вопрос об изменении лечения после повторной биопсии почки. При ухудшении (повышение креатинина и/или росте протеинурии) необходимо усилить терапию вплоть до уровня, который позолял контролировать проявления ЛН. В связи с токсичностью ЦФ рекомендуется ежедневный контроль числа лейкоцитов в крови. Доза должна быть уменьшена на 50% при абсолютном числе нейтрофилов 1-15х109/л. Пульсовое введение ЦФ (внутривенно500-1000 мг/м2 один раз в месяц) необходимо сочетать с препаратом Месна для профилактики поражения мочевого пузыря. плазмаферез иногда применяется при резистентности нефрита к другим вариантам лечения и при наличии полулуний в клубочках. После достижения ремиссии поддерживающая терапия ПЗ продолжается в дозе 0.3-0.5 мг/кг/сут или каждые 48 ч. АЗА в дозе 2-3 мг/кг/суттакже доказал свою эффективнось в поддержании ремиссиии назначается после индукционного курса ЦФ. При начале лечения в/в пульсами ЦФ они должны проводиться однократно в меяц в течение 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца в течение последующих 6-18 месяцев.

· V класс ЛН (мембранозный ГН). При нормальной функции почек и субнефротической протеинурии и отсутствии активности самой СКВможно назначить антипротеинурические и антигипертензивные препараты. Иммуносупрессия показана тогда, когда имеются показания со стороны внепочечных проявлений СКВ. В качестве иммуносупрессивных препаратов рекомендуются ГКС в сочетании больше с ИК. Альтернативой является ЦФ или в меньшей степени – ММФ.

· IV класс ЛН (склерозирующий ЛН). Проводится лечение иАПФ или БРА, гипотензивными средствами лечение проводится как ХБП последних стадий (см…) ГКС и иммуносупрессанты применяются, если имеются показания со стороны внепочечных проявлений СКВ.

· Антифосфолипидный синдром (АФС) с поражением почек у пациентов с СКВ, с ВН или без него лечится с помощью антикоагулянтов (целевое МНО 2-3. Пациентам с СКВ и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) предлагается проводить процедуры плазмообмена, так же, как пациентам с ТТП без волчанки.

· Лечение ЛН у детей проводится по тем же схемам, что и у взрослых, а препараты дозируются в зависимости от площади поверхности тела и СКФ. Контроль антиДНК антител

Глава 17. Ревматич. бол. Пороки

Глава 17. Ревматические болезни

Классификация. Ревматизм (ревматическая лихорадка), узелковый периартериит (нодозный полиартериит), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз), дерматомиозит (полимиозит), болезнь Шегрена

Ревматические болезни — это группа заболеваний, характеризующихся системным поражением соединительной ткани и сосудов, обусловленным иммунными нарушениями. Классификация ревматических болезней: ревматизм (ревматическую лихорадку), ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию (прогрессирующий системный склероз), узелковый периартериит, дерматомиозит (или полимиозит), синдром (болезнь) Шегрена («сухой синдром»). Применительно к РА, СКВ, системной склеродермии, узелковому периартерииту и дерматомиозиту применяют термин «диффузные болезни соединительной ткани с иммунными нарушениями», «коллагеновые болезни».

Ревматизм (ревматическая лихорадка, болезнь Сокольского-Буйо) — инфекционно-аллергическое заболевание, характеризуется системной дезорганизацией соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы, развивающейся у лиц, сенсибилизированных β-гемолитическим стрептококком группы А. Клинико-морфологические формы: кардиоваскулярная, полиартритическая, церебральная, нодозная.

Системная красная волчанка (болезнь Либмана-Сакса, СКВ) — остро или чаще хронически (с рецидивами) протекающее системное аутоиммунное заболевание (аутоантигены – ДНК, РНК, некоторые ядерные белки и т.д.), характеризующееся преимущественным поражением сосудов, почек, кожи, сердца, серозных оболочек.

Узелковый периартериит (нодозный полиартериит, болезнь Куссмауля-Майера) – острое или чаще хроническое системное аутоиммунное заболевание (предполагаемые аутоантигены – миелопероксидаза, протеазы нейтрофильных лейкоцитов) с поражением артерий среднего и мелкого калибра (некротический васкулит с исходом в узловое фиброзное утолщение стенок артерий), преимущественно почек, сердца, скелетных мышц, желудочно-кишечного тракта и нервной системы. В последнее время к вариантам узелкового периартериита относят аллергический ангиит с гранулематозом и синдром Черджа-Стросс.

Ревматоидный артрит (ревматоидный полиартрит, РА) — хроническое аутоиммунное заболевание (антигены – ткани суставов, IgG и т.д.), основу которого определяет прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани синовиальных оболочек и хряща суставов, приводящая к их деформации. Системный васкулит — причина поражения различных органов-мишеней (сердца, легких, почек и др.).

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз) – хронические системное аутоиммунное заболевание с прогрессирующим склерозом и гиалинозом стромы различных органов и кожи в связи с аномальным неофибриллогенезом фибробластов.

Дерматомиозит (полимиозит) – хроническое системное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением скелетной мускулатуры (реже – гладких мышц) и кожи. Нередко является паранеопластическим процессом (вторичный дерматомиозит).

Синдром (болезнь) Шёгрена («сухой синдром») — это хроническое аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением слюнных и слёзных желёз, развитием ксеростомии (сухость слизистой оболочки рта) и ксерофтальмии (сухость конъюнктивы и роговицы). Может сочетаться с РА, СКВ, системной склеродермией, дерматомиозитом или первичным билиарным циррозом печени. В 45 раз повышен риск развития неходжкинских лимфом, особенно лимфатических узлов, лёгких и околоушной слюнной железы.

Перечень препаратов, изучаемых на занятии (отмечены значком : )

макропрепараты — острый бородавчатый эндокардит при ревматизме, возвратно-бородавчатый эндокардит при ревматизме, фибринозный перикардит («волосатое сердце» — см. рис. 6-31), волчаночный нефрит с исходом в нефросклероз, бурая индурация легких (см. рис. 3-1, 4-7), мускатная печень (см. рис. 4-1, 21-1), инфаркт почки (см. рис. 1-18, 5-43), инфаркт селезенки (см. рис. 1-20 5-41);

микропрепараты — мукоидное набухание эндокарда при ревматизме, возвратно-бородавчатый эндокардит при ревматизме, (гранулематозный) миокардит, ревматический миокардитический кардиосклероз, волчаночный нефрит, периартериальный «луковичный» склероз артерий селезенки при системной красной волчанке, узелковый периартериит, кожа при системной склеродермии, синдром (болезнь) Шегрена, полимиозит;

электронограммы – мукоидное (см. рис. 2-38) и фибриноидное набухание эндокарда при ревматизме.

Рис. 17-1. Микропрепарат. Мукоидное набухание эндокарда при ревматизме. Неизмененная часть клапана окрашена в синевато-голубой цвет (1), очаг мукоидного набухания эндокарда и более глубоких участков ткани клапана — в фиолетовый (2) (феномен метахромазии), Окраска толуидиновым синим, а – х 100, б – х 400 (см. также рис. 2-37)

Рис. 17-2. Электронограмма. Фибриноидные изменения эндокарда при ревматизме. Разрушение коллагеновых волокон (1). Из (см. также рис. 2-39).

Рис. 17-3. Макропрепарат. Острый бородавчатый эндокардит митрального клапана при ревматизме. Размеры и масса сердца не изменены, створки митрального клапана умеренно утолщены, отечные, с мелкими (2-3 мм) темно-красного цвета, крошащимися, тусклыми, легко отделяемыми тромботическими наложениями (в виде бородавок) по свободному краю створок (в очагах повреждения эндокарда створок клапана)

а б

Рис. 17-4. Макропрепараты (а, б). Возвратно-бородавчатый эндокардит митрального клапана при ревматизме. Размеры и масса сердца увеличены (гипертрофия миокарда). Мелкие тромботические наложения красного цвета (в виде бородавок) по свободному краю склерозированных, деформированных, частично сращенных и петрифицированных створок митрального клапана (в очагах повреждения эндокарда створок клапана). Хорды утолщены, сращены, укорочены (ревматический порок сердца)

а б

Рис. 17-5. Микропрепарат (а, б). Возвратно-бородавчатый эндокардит при ревматизме. Створка клапана склерозирована, гиалинизирована, васкуляризирована, с фокусами мукоидного набухания и фибриноидного некроза, со слабо выраженной лимфо-макрофагальной инфильтрацией (1). В участках повреждения эндокарда, разрушения эндотелия, прикреплен смешанный тромб (2); а – х 100, б – х 200.

а б

Рис. 17-6. Микропрепараты (а, б). Продуктивный (гранулематозный) ревматический миокардит. Гранулемы Ашоффа-Талалаева в строме миокарда (периваскулярно) с крупными гиперхромными макрофагами, лимфоцитами и фибриноидным некрозом в центре; х 200 (б – из ). См. также рис. 7-21.

а б

Рис. 17-7. Микропрепараты (а, б). Ревматический миокардитический кардиосклероз. Разной величины очаги склероза и миофиброз, при окраске пикрофуксином по Ван Гизону соединительная ткань окрашена в красный цвет (1), кардиомиоциты (гипертрофированы) – в желтый (2); б – окраска пикрофуксином по ван Гизону, а – х 400, б – х 200 .

а б

Рис. 17-8. Микропрепарат (а, б). Синовит при ревматоидном артрите. Синовиальная оболочка утолщена, отечна, с пролиферацией синовиальных клеток. Фибриноидные изменения (набухание и некроз) ворсины синовиальной оболочки ярко эозинофильны (красно-розового цвета), выражена воспалительная лимфо-макрофагальная инфильтрация с примесью плазматических клеток (ревматоидный синовит, формирование паннуса). При трехцветной окраске пикро-Маллори (б) фибриноидные изменения красно-оранжевого цвета; в – трехцветная окраска пикро-Маллори, а — х 200, б — 120 (препараты С.Г.Раденски-Лоповок). См. также рис. 2-40, 30-15.

Рис. 17-9. Микропрепарат. Ревматоидный узел. В околосуставной соединительной ткани очаг фибриноидного некроза с продуктивной лимфо-макрофагальной реакцией, разрастанием соединительной ткани (склерозом), х 100 (препарат С.Г.Раденски-Лоповок)

а б

Рис. 17-10. Макропрепарат (а, б). Волчаночный нефрит с исходом в нефросклероз. Почки (всегда обе) умеренно уменьшены в размерах (в начале заболевания увеличены), уплотнены, с мелкозернистой поверхностью, с полнокровными сосудами, могут быть с кровоизлияниями, красным крапом и напоминать большие пестрые почки. В исходе развиваются вторично-сморщенные почки. В верхнем полюсе почки (б) виден небольшой свежий инфаркт (см. также рис. 8-7).

а б

Рис. 17-11. Микропрепараты (а, б). Волчаночный нефрит. Стенки многих капилляров клубочка утолщены и гиалинизирвоаны (феномен «проволочных петель») или в состоянии фибриноидного некроза. В некоторых капиллярах гиалиновые тромбы. Местами виден кариорексис и кариолизис, причем пылевидные фрагменты разрушенных ядер обусловливают базофилию (фиолетовый цвет) части очагов фибриноидного некроза, что специфично для фибриноидного некроза при системной красной волчанке; а – х 200, б – х 600 (препараты С.Г.Раденски-Лоповок). См. также рис. 8-8, 5-31.

Рис. 17-12. Микропрепарат. Периартериальный «луковичный» склероз артерий селезенки при системной красной волчанке. Концентрический периартериальный склероз центральных артерий селезенки (напоминает луковичную щелуху). Очаги фибриноидного некроза в периартериальной ткани (а), склероз, гемосидероз красной пульпы селезенки; х 200.

Рис. 17-13. Микропрепарат. Продуктивно-деструктивный васкулит ветви легочной артерии при системной красной волчанке. Лимфо-макрофагальная инфильтрация, пролиферация эндотелия и фибриноидные изменения стенки ветви легочной артерии с сужением ее просвета; х 400 (препарат А.Л.Черняева и М.В.Самсоновой).

Рис. 17-14. Макропрепарат. Эндокардит Либмана-Сакса при системной красной волчанке». Размеры и масса сердца увеличены (гипертрофия миокарда). Мелкие тромботические наложения красного цвета (в виде бородавок) по свободному краю умеренно склерозированных и деформированных створок аортального клапана (в очагах повреждения эндокарда створок клапана). Видны также атеросклеротические бляшки в интиме аорты (препарат О.О.Орехова).

а б

Рис. 17-15. Микропрепараты (а, б). Узелковый периартериит (нодозный полиартериит), а – мезентериальная артерия, экссудативная стадия артериита; б – мезентериальная артерия, пролиферативная стадия артериита, эндоваскулит, периартериальный склероз в виде муфты; х 100 (препараты С.Г.Раденски-Лоповок). См. также рис. 16-33.

Рис. 17-16. Микропрепарат. Кожа при системной склеродермии (прогрессирующем системном склерозе). Атрофия эпидермиса, выраженные склероз и гиалиноз дермы, особенно в субэпидермальном слое, продуктивные васкулиты; х 100 (препарат С.Г.Раденски-Лоповок).

а б в

Рис. 17-17. Микропрепараты (а – в). Синдром (болезнь) Шегрена. Диффузно-очаговые лимфоцитарные инфильтраты слюнной железы, атрофия железистой паренхимы и разрастание соединительной ткани (склероз); а – х 60, б, в – х 200 (в – препарат С.Г.Раденски-Лоповок).

Рис. 17-18. Микропрепарат. Полимиозит. Инфильтрация скелетной мышцы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, активация фибробластов, дистрофия и некроз мышечных клеток, склероз стромы; х 100 (препарат С.Г.Раденски-Лоповок).