Синдром макрофагальной активации

Содержание

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей. Клинические рекомендации.

  • Ключевые слова
  • Список сокращений
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

  • Гемофагоцитарный синдром

  • Клеточная цитотоксичность

  • Проточная цитометрия

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

  • Иммуносупрессивная химиотерапия

  • Всего 10-15 ключевых слов

Список сокращений

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ПГЛГ — первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ВГЛГ – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

НК – натуральные киллеры

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

Термины и определения

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – врожденное или приобретенное заболевание, проявляющееся лихорадкой, спленомегалией, панцитопенией, коагулопатией и неврологическим дефицитом вследствие системного воспалительного ответа и повреждения органов активированными макрофагами и цитотоксическими Т лимфоцитами.

  • Гемофагоцитоз – феномен фагоцитоза форменных элементов крови макрофагами, выявляемый при цитоморфологическом или гистологическом исследовании образцов тканей или биологических жидкостей

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная наследуемым генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности и иных механизмов негативной регуляции иммунного ответа

  • Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ВГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная нарушением регуляции иммунного ответа в контексте верифицированного онкологического, аутоиммунного или инфекцинонного процесса, и не имеющая в основе наследуемого генетического дефекта

1. Краткая информация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – заболевание, обусловленное дефицитом негативной регуляции иммунного ответа, сопровождающееся неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, аккумуляцией их в пораженных органах и развитием системного воспалительного ответа.

1.2 Этиология и патогенез

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в ряде генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа. Большинство идентифицированных генов задействованы в процессе образования и функционирования цитотоксических гранул, содержащихся в НК клетках и цитотоксических Т лимфоцитах. К генам ГЛГ принято относить гены PRF1, UNC13D, STX11,Помимо семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к первичным формам относят Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1- и 2-го типа, синдром Грисселли и синдром Чедиака-Хигаши. Эти синдромальные формы первичного иммунодефицита обусловленны мутациями в генах SH2D1A, BIRC4, RAB27, и LYST, соответственно. Следствием дефекта механизмов клеточной цитотоксичности является патологическая персистенция антиген-презентирующих клеток и, как следствие, продленная активация Т лимфоцитов. В результате продленной активации Т лимфоциты продуцируют избыток гамма-интерферона, который, в свою очередь, является основным сигналом активации моноцитов/макрофагов. Активированные моноциты/макрофаги инфильтрируют ткани и продуцируют избыток провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, -6, -18, фактор некроза опухоли-альфа и другие. Избыток провоспалительных цитокинов и прямое повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов и макрофагов на ткани ведет к формированию симптомокомплекса мультиорганного воспалительного заболевания, с преимущественным вовлечением костного мозга, селезенки, печени и центральной нервной системы.

Вторичный гемофагоцитарный синдром развивается вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, развивающегося в контексте аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний. Независимо от пусковых механизмов, общим патологическим механизмом первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация моноцитов/макрофагов и мультиорганное воспалительное повреждение

1.3 Эпидемиология

Данные о заболеваемости и распространенности ПГЛГ в России ограничены, экстраполяция международных данных дает заболеваемость 1 на 106 детского населения в год. Достоверных оценок заболеваемости и распространенности ВГЛГ нет.

>1.4 Кодирование по МКБ-10

D76.1 – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

D76.2 – гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией

D76.3 – другие гистиоцитозные синдромы

1.5 Классификация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз отнесен к группе “H” в современной классификации гистиоцитозов. Выделяют первичные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, обусловленные известным генетическим дефектом, и вторичные, не связанные с наследуемым генетическим дефектом. Полная классификация гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в соответствии с приведена ниже .

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: наследственные заболевания, ведущие к развитию ГЛГ

    • ГЛГ, ассоциированный с дефектами цитотоксичности лимфоцитов

      • FHL2 (PRF1)

      • FHL3 (UNC13D)

      • FHL4 (STX)

      • FHL5 (STXBP)

      • XLP1 (SH2D1A)

      • Синдром Грисселли типа (RAB27A)

      • Синдром Чедиак-Хигаши (LYST)

    • ГЛГ, ассоциированный с аномалиями активации инфламмасомы

      • XLP2 (BIRC4)

    • ГЛГ, ассоциированный с наследственными болезнями, влияющими на воспаление

      • Лизинурия/интолерантность к белку (SLC7A7)

    • Семейные формы ГЛГ с неустановленным генетическим дефектом

  • Вторичный гемофагоцитарный лоимфогистиоцитоз

    • Ассоциированный с инфекцией

      • Вирус-ассоциированный

      • ГЛГ, ассоциированный с бактериальной инфекцией

      • ГЛГ, ассоциированный с грибковой инфекцией

      • ГЛГ, ассоциированный с паразитарной инфекцией

    • Ассоциированный со злокачественными новообразованиями

      • Гематологические новообразования

      • Солидные опухоли

      • ГЛГ, ассоциированный с химиотерапией (не связанный с первичной презентацией опухоли)

    • Ассоциированный с ревматологическими заболеваниями

    • ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной активацией иммунной системы

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной иммуносупрессией

2.1 Жалобы и анамнез

  • Основные жалобы

    • Лихорадка

    • Отеки

    • Увеличение объёма живота

    • Сыпь

    • Изменение поведения

      • Возбудимость

      • Беспокойство

      • Сонливость

  • Анамнез

    • Ребенок раннего возраста

    • Беременность и роды без патологии

    • Семейный анамнез

      • Смерть сиблингов со сходной клинической презентацией

      • Указания на Х-сцепленную патологию в семейном анамнезе

2.2 Физикальное обследование

  • Спленомегалия

  • Гепатомегалия

  • Лимфоаденопатия

  • Геморрагическая сыпь

  • Геморрагии на слизистых

  • Желтушность

  • Менингеальные знаки

2.3 Лабораторная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано выполнение:

  • Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой

  • Биохимического анализа крови

    • билирубин общий/прямой

    • АЛТ/АСТ

    • Альбумин

    • ЛДГ

    • Триглицериды (натощак)

    • Ферритин сыворотки

    • Натрий

    • Креатинин

    • Мочевина

  • Коагулограммы

  • Исследования спинномозговой жидкости

    • Цитоз

    • Белок

    • Цитопрепарат

  • Миелограммы

  • Проточная цитометрии

    • Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови

    • Определение экспрессии белков перфорин, SAP и XIAP в НК-клетках и Т-лимфоцитах

    • Исследование цитотоксичности НК клеток (аналог — тест на дегрануляцию НК-клеток)

  • Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки

  • Детекции вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)

  • Исследования концентрации растворимого sCD25;

  • Тканевого типирования пациента и потенциальных доноров

  • Микробиологического исследования крови (гемокультура)

  • Микробиологического исследования ликвора

  • Молекулярно-генетического исследования – прямое секвенирование генов PRF1, UNC13D, STX11, STXBP, SH2D1A, RAB27

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.4 Инструментальная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.4.1 МРТ головного мозга Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием

  • 2.4.2 УЗИ брюшной полости

  • 2.4.3 Рентгенографии грудной клетки

  • 2.4.4 КТ легких

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.5 Иная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.5.1 Биопсии лимфатического узла с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

  • 2.5.2 Биопсии кожи с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

  • 2.5.3 Биопсии печени с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Диагностика ГЛГ включает два этапа: 1) установление диагноза ГЛГ и 2) верификация природы ГЛГ (первичный или вторичный).

На первом этапе диагноз ГЛГ устанавливается на основании набора диагностических критериев:

  • лихорадка > 38оС > 7 дней

  • спленомегалия > 3 см из-под реберной дуги

  • цитопения (периферическая кровь) в ? 2 линиях (гемоглобин ? 90г/л, тромбоциты ? 100х109/л, нейтрофилы ? 1 х109/л)

  • триглицериды (сыворотка) ? 2,5 ммоль/л или фибриноген (плазма) ? 1,5 г/л.

  • ферритин (сыворотка) ? 500мкг/л

  • sCD25 ? 2500 Ед/л

  • Снижение цитотоксичности НК?клеток (или )

  • Гемофагоцитоз (в костном мозге, ликворе, лимфатических узлах, ином субстрате)

Клинический диагноз ГЛГ устанавливается при выполнении 5 из 8 критериев и отсутствии морфологических признаков злокачественной опухоли в исследуемом субстрате. Диагностические критерии могут выявляться асинхронно.

Второй этап – дифференциальный диагноз между первичными и вторичными формами ГЛГ. Диагноз ПГЛГ устанавливается при 1) выявлении биаллельной мутации в одном из известных генов ГЛГ; 2) при семейном анамнезе, подтверждающем наследственный характер заболевания; 3) при сохранении дефекта клеточной цитотоксичности НК клеток после остановки терапии в ремиссии заболевания. Диагноз ВГЛГ устанавливают при отсутствии признаков ПГЛГ и подтверждают установлением основного диагноза в соответствии с принципами диагностики соответствующей нозологии.

3.1 Консервативное лечение

Цель консервативного лечения – подавление системного воспалительного ответа, восстановление функции органов и (при ПГЛГ) подготовка и выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. ТГСК – единственный куративный метод лечения при ПГЛГ. Терапия ГЛГ осуществляется в соответствии со следующими принципами: 1) при установлении клинического диагноза ГЛГ назначается программная иммуносупрессивная химиотерапия (состав приведен ниже); 2) при верификации первичной формы ГЛГ пациенту показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от аллогенного донора; 3) на всех этапах назначается многокомпонентная сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение оппортунистических инфекций, замещение функции костного мозга (компонентная гемотерапия) и контроль осложнений иммуносупрессивной химиотерапии. Порядок назначения препаратов в программе иммуносупрессивной химиотерапии:

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • Фазу инициальной терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.1 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно в дни 1,4,8,12,15,22,29,36,43,50,57

    • 3.1.2 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-14, в дозе 5 мг/м2 в дни 15-28, в дозе 2,5 мг/м2 в дни 29-42, в дозе 1,25 мг/м2 в дни 43-56.

    • 3.1.3 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

    • 3.1.4 Метотрексат (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

    • 3.1.5 Преднизолон (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

      Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • фазу поддерживающей терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.6 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в две недели в альтернирующем режиме с дексаметазоном

    • 3.1.7 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в течение трех дней с интервалом в две недели в альтернирующем режиме с этопозидом

    • 3.1.8 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

  • терапия второй линии

    • 3.1.9 Антитимоцитарный глобулин (кроличий) в курсовой дозе 25 мг/кг

    • 3.1.10 Метилпреднизолон в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 5 дней

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Возрастная доза метотрексата для интратекального введения: <1 года – 6 мг, 1-2 года – 8 мг, 2-3 года – 10мг, > 3 лет – 12 мг; Возрастная доза преднизолона для интратекального введения: <1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, > 3 лет – 10 мг. При ПГЛГ поддерживающая терапия продолжается до выполнения ТГСК.

>3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое пособие не применяется в терапии ГЛГ

>3.4 Иное лечение

Сопроводительная антимикробная и трансфузионная терапия проводятся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями

4. Реабилитация

Реабилитация и диспансерное наблюдение пациентов с ПГЛГ осуществляются в соответствии с принципами, принятыми для реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • 5.1 Пренатальная диагностика и репродуктивное планирование, включая прерывание беременности по медицинским показаниям, на основании установления диагноза у плода

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

  • 5.2 Выполнение ТГСК у пациентов с верифицированным генетическим диагнозом ПГЛГ до клинической манифестации заболевания

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

  • 6.1 Выбор донора для выполнения ТГСК от аллогенного донора (в порядке приоритета)

    • полностью совместимый сиблинг (включая пуповинную кровь)

    • полностью совместимый неродственный донор

    • частично совместимый (гаплоидентичный) родственный донор

    • неродственная пуповинная кровь

  • 6.2 Срок выполнения ТГСК

    • ТГСК при ПГЛГ должна быть выполнена в наиболее ранний срок, до 6 месяцев от манифестации заболевания

    • поиск неродственного донора должен быть инициирован в момент верификации генетической природы ПГЛГ

При выполнении трансплантации от совместимого сиблинга необходимо исключить ПГЛГ у донора на основании генетического или, при неустановленном генетическом дефекте, функционального тестирования.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Выполнено определение концентрации ферритина, фибриногена, триглицеридов при подозрении на ГЛГ

Выполнена пункция костного мозга с подсчетом миелограммы при подозрении на ГЛГ

Выполнено молекулярно-генетическое исследование при установлении клинического диагноза ГЛГ

Проведена иммуносупрессивная химиотерапия (с началом терапии не позднее 24 часов от установления диагноза ГЛГ)

Направление документов пациента в центр трансплантации костного мозга в течение 7 дней от верификации первичной формы ГЛГ

>Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Масчан М.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Новичкова Г.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Масчан А.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Педиатрия 31.08.19

  1. Гематология 31.08.29
  2. Детская онкология 31.08.14
  3. Аллергология и иммунология 31.08.26

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в год.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

  1. Алгоритм клинической и лабораторной диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

  1. Алгоритм ведения пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом

Приложение В. Информация для пациентов

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – редкое заболевание, причиной которого является нарушение в работе иммунной системы. В результате этого нарушения происходит избыточная активация и размножение некоторых видов лейкоцитов, которые в результате вызывают тяжелое повреждение органов. Наиболее часто нарушается работа костного мозга, печени, селезенки и головного мозга.

Основными проявлениями заболевания являются высокая температура, увеличение размеров печени и селезенки, изменения в анализах крови в виде снижения основных показателей – гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и свертываемости, а также нарушения сознания и поведения, обусловленные повреждением головного мозга.

Причиной заболевания может быть наследственный (генетический) дефект в работе иммунной системы, в этом случае говорят о первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, или сбой, обусловленный другим тяжелым заболеванием, в этом случае говорят о вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Наиболее часто вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается при ревматических заболеваниях, опухолях и инфекциях, вызванных вирусами семейства герпес-вирусов.

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, а также пункции костного мозга и спинномозговой жидкости. При подозрении на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз обследование должно быть проведено быстро, в течении нескольких дней. Для подтверждения диагноза наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – тяжелое заболевание, которое, при отсутствии лечения, приводит к смерти пациента.

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза состоит из двух этапов. На первом этапе назначают химиотерапию, подавляющую функцию иммунной системы. Эта терапия состоит из трех основных препаратов: этопозид, дексаметазон и циклоспорин А. Некоторым пациентам для контроля поражения головного мозга необходимо введение химиопрепаратов в спинномозговой канал. Целью иммуносупрессивной терапии является установление контроля над активацией иммунной системы и нормализация работы пораженных органов. Интенсивная фаза лечения длится два месяци и, как правило, требует пребывания в стационаре. Для лечения необходимо установить центральный венозный катетер, через который вводят лекарства и делают забор крови на исследование.

Для пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом вторым этапом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация является необходимым этапом терапии, без которого излечение пациента с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом невозможно. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга) – сложная медицинская процедура, состоящая из нескольких этапов. Трансплантацию проводят в специализированном отделении. Очено важно выполнить трансплантацию вовремя, через 2-6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии. Для того, чтобы выполнение трансплантации стало возможным, вскоре после установления диагноза необходимо начать поиск донора. Донором может быть полностью или частично совместимый родственник (брат, сестра, мать, отец) или полностью совместимый неродственный донор. Выбор донора зависит от множества дополнительных показателей и осуществляется в центре трансплантации.

Гемофагоцитарный синдром и сальмонеллезная инфекция

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или гемофагоцитарный синдром (ГФС), — тяжелое, трудно диагностируемое заболевание, клинически проявляющееся развитием синдрома полиорганной недостаточности (чаще всего печеночной и почечной) вследствие неконтролируемой активации эффекторного звена клеточного иммунитета. Происходит резкое повышение функциональной активности цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитоз), в результате чего продуцируется большое количество провоспалительных цитокинов (цитокиновый «шторм»), что приводит к чрезмерной системной воспалительной реакции и тяжелой органной дисфункции. При этом обязательно возникает гемофагоцитоз как патологическая реакция с поглощением фагоцитами форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и их предшественников .

ГФС может быть первичным (наследственным вследствие генетического дефекта функции макрофагов) и вторичным или приобретенным, ассоциированным с инфекционным заболеванием, опухолями, аутоиммунными болезнями, наследственными болезнями обмена. При классических наследственных формах ГФС дети в силу особенностей клинической манифестации нередко получают терапию в отделениях реанимации и интенсивной терапии инфекционных стационаров с такими диагнозами, как сепсис или внутриутробная генерализованная инфекция, и часто истинный диагноз устанавливается посмертно. С другой стороны, банальные инфекции вирусной или бактериальной этиологии могут осложняться развитием жизнеугрожающего ГФС, требующего ранней диагностики для своевременного начала не только этио­тропной, но и иммуносупрессивной терапии для подавления чрезмерной активации иммунного ответа .

В литературе последних лет есть указания на то, что ГФC, или «вторичный лимфогистиоцитоз», нередко осложняет течение герпетической инфекции, чаще всего вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Инфекционный мононуклеоз, как острая фаза ВЭБ-инфекции, либо хроническая ВЭБ-инфекция является лимфопролиферативным заболеванием, при котором может возникнуть чрезмерная (патологическая) активация моноцитов и тканевых макрофагов, что приведет к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) 1, 6, 8 и др.). Гено- и фенотипические особенности организма приводят к доминированию либо процессов пролиферации, либо альтерации (повреждения) тканей .

Для постановки клинического диагноза ГФC необходимо наличие большинства из нижеперечисленных признаков:

  • упорная фебрильная лихорадка более 7 дней, не купирующаяся на фоне антибактериальной или противовирусной терапии;
  • гепатоспленомегалия с признаками функциональной недостаточности печени;
  • геморрагический синдром, обусловленный как коагулопатией за счет ДВС-синдрома, так и печеночной недостаточностью;
  • желтуха;
  • отеки;
  • лимфаденопатия;
  • неврологические симптомы: рвота, отказ от еды, судороги, менингеальные знаки с повышением уровня белка и лейкоцитов в ликворе;
  • панцитопения;
  • гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, повышение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы;
  • повышение уровня ферритина в сыворотке крови;
  • низкая активность натуральных киллеров (NK-клеток);
  • высокое содержание провоспалительных цитокинов в крови и ЦНС, особенно уровня растворимого рецептора ИЛ-2 (СD25);
  • в миелограмме полиморфная картина с активированными моноцитами/макрофагами, явления фагоцитоза клеточных элементов (эритроцитов, реже лейкоцитов и тромбоцитов).

Гистологически обнаруживается диффузная макрофагально-клеточная инфильтрация органов и тканей с обязательными признаками гемофагоцитоза, особенно в зонах «физиологического дома» макрофагов — в красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусов лимфоузлов, в костном мозге и ЦНС. В динамике происходит истощение нормальной лимфоидной ткани .

Прогноз при развитии ГФC часто неблагоприятный с летальным исходом у детей преимущественно дошкольного возраста. В протоколы лечения первичного ГФC внесены глюкокортикостероиды (дексаметазон) и цитостатические препараты (этопозид, циклоспорин А) для подавления провоспалительной активности фагоцитирующих клеток с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Елиного подхода к терапии ГФC, ассоциированного с инфекционным заболеванием, не существует. Этиотропной терапии недостаточно для купирования ГФC, а иммуносупрессивная терапия может оказать отрицательное влияние на динамику инфекционного процесса. Показано введение высокодозного иммуноглобулина в дозе 1–2 мг на кг массы тела в сутки на курс лечения. Плазмоферез целесообразно включать в комплекс средств патогенетической терапии для контроля за гиперцитокинемией .

В доступной литературе мы не встретили описаний течения сальмонеллеза, осложненного развитием ГФC у детей.

Представляем клиническое наблюдение злокачественного течения у ребенка 3 лет генерализованной инфекции в виде септикопиемического варианта сальмонеллеза с наличием гнойных очагов инфекции в селезенке, брыжеечных лимфоузлах, осложненной развитием гемофагоцитарного синдрома и полиорганной недостаточностью (печеночной, энтеральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, ДВС-синдромом с множественными кровоизлияниями во внутренние органы, панцитопенией). Подобное течение сальмонеллеза является редко встречающимся в отличие от локализованных форм, мало описано как в отечественной, так и в зарубежной литературе. В практике гемофагоцитарный синдром (ГФС), проявляющийся лихорадкой, полиорганной патологией с развитием недостаточности вовлеченных в процесс органов (чаще печени) и обязательным гемофагоцитозом (поглощением фагоцитами форменных элементов крови), представляет серьезную проблему.

Мальчик С., 3 года, родился 19.01.09 г., поступил в педиатрическое отделение центральной районной больницы Новосибирской области 27.08.12 г. с жалобами на повышение температуры тела до 39,6 °С, общую слабость, вялость, рвоту, боли в животе, чаще в области пупка, не связанные с приемом пищи, отсутствие аппетита.

Из анамнеза жизни известно, что мальчик родился от первой беременности, роды кесаревым сечением, с массой тела 2900 г и длиной 49 см. Грудное вскармливание — до 1 мес. В роддоме привит БЦЖ, рубчик имеется. В дальнейшем прививался по календарю. На первом году жизни перенес пневмонию. На втором и третьем году — нечастые ОРЗ (до 3 раз за год), 1 раз — лакунарная ангина. В 3 года перелом левого бедра.

Из анамнеза последнего заболевания известно, что ребенок заболел остро 22.08.12 (за 5 дней до поступления в стационар). Дебют заболевания с подъема температуры до фебрильных цифр, катаральных явлений в носоглотке. Со вторых суток заболевания отмечалась повторная рвота. Мама лечила ребенка самостоятельно (цефазолин, Нурофен, Цефекон симптоматически в возрастных дозах). Обращение к педиатру 27.08.12, который обнаружил увеличение живота в объеме и его болезненность при пальпации, плотную консистенцию печени и увеличение ее размеров (выстояла из подреберья на 8 см), а также селезенки (на 7 см). Диарейный синдром в анамнезе заболевания отсутствовал.

Госпитализирован в ЦРБ в тяжелом состоянии, температура к 6-му дню болезни (моменту госпитализации) была нормальной, но при этом выявлены признаки эндотоксикоза — вялость, анорексия, бледно-желтый цвет кожного покрова, вздутие живота, выраженная гепатоспленомегалия, признаки нарушения питания (масса тела 14 кг вместо положенных 16 кг, гипопротеинемия, гипонатриемия), признаки печеночной недостаточности (наряду с гепатомегалией непрямая гипербилирубинемия (29,3 мкмоль/л), гипопротеинемия (49 г/л), гиперферментемия (аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 366 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 174 ед/л), признаки глубокой гипокоагуляции. Установлена панцитопения (лейкоциты 2,8 × 109/л, на следующие сутки 0,8 × 109/л; эритроциты — 3,5 × 1012/л и 2,8 × 1012/л соответственно, гемоглобин 90 и 67 г/л, тромбоциты — 124 × 109/л и 91 × 109/л). В формуле крови на фоне лимфоцитоза отмечалось резкое преобладание юных форм (палочкоядерные — 17%), что является одним из маркеров сепсиса. За 17 часов пребывания ребенка в ЦРБ стула не было. Основным диагнозом выставлена генерализованная вирусно-бактериальная инфекция, тяжелая форма. Сепсис на этапе лечения в ЦРБ был внесен в перечень предполагаемых диагнозов.

Проводимое лечение: антибактериальная терапия Тиенамом, дезинтоксикационная и гемостатическая (глюкозо-солевые растворы, Волювен, плазма, Викасол, сорбенты, пробиотики).

Через 17 часов ребенок был переведен в больницу Новосибирска (отделение реанимации и интенсивной терапии — ОРИТ). При поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое, обусловленное токсикозом, панцитопенией, синдромом полиорганной недостаточности (СПОН) с преобладанием недостаточности функции печени (повышение трансаминаз в 10 раз, гипокоагуляция, гипопротеинемия).

Исходно версиями клинического диагноза были вирусная инфекция (предположительно парвовирус В19) с развитием апластического криза и гемолиза, гепатита лекарственной, вирусной этиологии, осложненного печеночной недостаточностью (в рамках синдрома Рея в том числе). В плане дифференциальной диагностики — дебют апластической анемии, нейтропеническая лихорадка). В отделении ОРИТ тяжесть состояния с первых часов поступления оценили как проявление септического процесса. У ребенка присутствовали клинические признаки сепсиса (высокая лихорадка в течение 5 дней в анамнезе и СПОН: церебральная с уровнем сознания «оглушение»; дыхательная с ЧДД 38–45 в 1 мин, дотацией кислорода через маску; энтеральная — вздутие, напряжение живота, единичная перистальтика, гепатоспленомегалия: печень выстояла из подреберья на 7 см, селезенка — на 6 см), а также лабораторные признаки (лейкоциты 1,9 × 109/л; эритроциты — 1,2 × 1012/л; гемоглобин 67 г/л, тромбоциты — 31 × 109/л (лейкопения, анемия с критическим уровнем гемоглобина, тромбоцитопения), в формуле крови исчез палочкоядерный сдвиг); отмечался лимфомоноцитоз (палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 15%, лимфоциты — 68%, моноциты — 14%); выраженный провоспалительный ответ (С-реактивный белок — 120 при норме до 5 мг/л; лактатдегидрогеназа — 1858 при норме до 300 ед/л); признаки ДВС-синдрома в стадии резко выраженной гипокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) — 62 при норме 26–35 сек, протромбиновое время — 33,8 при норме 11–15 сек, уровень фибриногена — 600 при норме 2000–4000 мг/л; антитромбин 3–15% при норме 80–120%), гипогликемия 2,0 ммоль/л, гипокалиемия 3,4 при норме от 3,5 до 5,5 ммоль/л, гипонатриемия 127,9 при норме 130–150 ммоль/л, гипокальцемия 1,8 при норме 2,2–2,7 ммоль/л, уровень лактата в крови — 10,6 при норме до 2 ммоль/л, что прогностически неблагоприятно. Установлена гипербилирубинемия 59,9 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции 42,6 мкмоль/л. В копрограмме от 29.08 консистенция стула — кашицеобразный, цвет зеленый, количество лейкоцитов составляло 18–24 в поле зрения, эритроцитов 2–3 в поле зрения, слизь на +++, иодофильная флора+++ (признаки энтероколита).

В слюне методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена ДНК вируса Эпштейна–Барр. Данные УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени (правая доля 130 мм, левая доля 80 мм) и селезенки (98 × 43 см), утолщение стенки желчного пузыря, диффузные изменения в печени и почках, свободная жидкость в брюшной полости, правой плевральной полости.

Данные рентгеновской компьютерной томографии (КТ) головного мозга: КТ-признаков патологических изменений вещества мозга не выявлено, исключены отек мозга, кровоизлияние в мозг. Левосторонний гайморит. Маркеры вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции не обнаружены.

Через 6 часов после поступления резкое ухудшение состояния: профузное кровотечение из пищевода, желудка с развитием гемической гипоксии (падение гемоглобина до 43 г/л). По показателям гемостаза признаки глубокой гипокоагуляции (протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не определялось из-за отсутствования свертывания крови, уровень фибриногена не определялся — не формировалось сгустка). Исследование миелограммы не проводилось из-за опасности провокации нового источника кровотечения. Потребовались перевод на искусственую внтиляцию легких, назначение Викасола, Апротекса, трансфузии свежезамороженной плазмы, препарата НовоСэвэн, эритроцитарной массы после индивидуального подбора 28 и 29.08.12 г.). Кроме того, с момента поступления осуществлялась антибактериальная терапия Меронемом, противовирусная — Зовираксом, преднизолоном 45 мг в сутки (2 мг/кг/сут) внутримышечно с постепенной отменой; флуконазолом, Эссенциале H.

В динамике состояние прогрессивно ухудшалось: появилась диффузная кровоточивость со слизистых рото- и носоглотки, проведенная тампонада не дала значимого эффекта. Стабилизировать состояние ребенка не удалось. Нарастал синдром полиорганной недостаточности: энцефалопатия вплоть до комы, интестинальная, сердечно-сосудистая, дыхательная, печеночная недостаточность с гипокоагуляцией, развитием ДВС-синдрома. Параклинически сохранялась глубокая гипокоагуляция, синдром цитолиза, гипопротеинемия, панцитопения. 30.08.12 в 23.00 развилось профузное легочное кровотечение. 31.08.12 в 2.15 наступила смерть при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности.

Диагноз клинический. Основное заболевание: генерализованная вирусно-бактериальная инфекция тяжелой степени.

Осложнения: синдром полиорганной недостаточности (печеночная недостаточность, энцефалопатия, гастроинтестинальная, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, ДВС-синдром, панцитопения). ДВС-синдром.

При патологоанатомическом исследовании обнаружено:

Макроскопически: кожа бледная, с желтушным оттенком, мягкие ткани пастозны. В серозных полостях умеренное количество прозрачной желтоватой жидкости. Серозные оболочки блестящие, несколько иктеричны. В просвете трахеи, бронхов жидкая кровь. Легкие темно-красного цвета, тестоватой консистенции. Сердце конусовидной формы. Миокард серовато-розового цвета. Клапаны сформированы правильно, створки тонкие, полупрозрачные. В полостях небольшое количество жидкой крови. Селезенка — 70,0 г (норма 40,0 г), эластической консистенции, синюшно-вишневого цвета, на разрезе без соскоба пульпы. Лимфоузлы брыжейки, бифуркационные паратрахеальные увеличены до 0,8 см, серовато-розовые. Вилочковая железа серовато-белая, 20,0 г. Слизистая пищевода с продольной складчатостью, с рассеянными эрозиями во всех отделах. В желудке кровь и свежие сгустки, слизистая с крупными эрозиями. Слизистая кишечника гиперемирована, складчатая, кишечное содержимое с примесью крови. Печень увеличена, 600 г (норма 500), с закругленным передним краем, эластической консистенции, желтовато-коричневого цвета, с гладкой поверхностью, на разрезе полнокровна. Желчевыводящие пути проходимы. Поджелудочная железа дольчатая, серовато-белая. Почки бобовидной формы, эластической консистенции, красного цвета. На разрезе малокровны, рисунок сохранен. Надпочечники листовидной формы, корковый слой желтого цвета. Полость черепа не вскрывалась.

Гистологическое исследование

Кишечник. В тонкой кишке в собственном слизистом слое полнокровие, мелкие кровоизлияния, рассеянная лимфомононуклеарная инфильтрация с примесью плазматических клеток. Дистрофические изменения клеток эпителия со слущиванием их на вершинах ворсинок. В солитарных фолликулах гиперплазия лимфоидной ткани, очаговые мононуклеарные скопления. В толстой кишке слизистая сохраняет строение, мелкие кровоизлияния в собственном слое слизистой.

Печень. Тотальная средне- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. В дольках очаговые лимфомононуклеарные скопления, фокальные некрозы гепатоцитов, много крупных клеток ретикуло-эндотелиальной системы, некоторые с явлениями эритрофагии. Отмечается рассеянная инфильтрация лимфоцитами и мононуклеарами портальных трактов.

Костный мозг. Клеточный состав представлен всеми ростками с умеренной гиперплазией и омоложением. Выявляются очаговые некрозы кроветворной ткани.

Лимфоузлы. Рисунок сохранен. Единичные фолликулы со светлыми центрами. В кортикальном и паракортикальном слоях микроабсцессы. В синусах множество макрофагов с наличием гемофагоцитоза (рис. 1).

Селезенка. Лимфоидные фолликулы без светлых центров. Отмечается пролиферация ретикулярных клеток, значительная инфильтрация мононуклеарными клетками с активным гемофагоцитозом, множественные микроабсцессы.

Вилочковая железа. Акцидентальная инволюция 4–5 степени: дольки уменьшены, разделены широкими тяжами фиброзной стромы, тельца Гассаля расширены. В клеточном составе большое количество крупных мононуклеарных фагоцитов с признаками эритрофагии (рис. 2).

Легкие. Преобладают альвеолы, заполненные кровью. Встречаются очаговые параваскулярные лимфомононуклеарные скопления.

Желудок. В слизистой острые эрозии, очаговые кровоизлияния.

Почки. Структура сохранена, клубочки малокровные, дистрофия эпителия канальцев.

Миокард. Выраженная дистрофия кардиомиоцитов. В миокарде интерстициальная реакция в виде мелких скоплений лимфомононуклеаров.

Из ткани печени, селезенки, легкого выделена Salmonella enteritidis.

Патологоанатомический диагноз: сальмонеллез (Salmonella enteritidis), септическая форма, гиперплазия лимфоидной ткани кишечника, лимфоузлов, селезенки, легких, микроабсцессы в брыжеечных лимфоузлах, селезенке, очаговые некрозы в костном мозге. Фоновое заболевание: иммунодефицитное состояние, пролиферация клеточных компонентов системы мононуклеарных фагоцитов с явлениями эритрофагии в лимфоузлах, вилочковой железе, печени.

Осложнения: ДВС-синдром: кровоизлияния в легкие, слизистую бронхов, пищевода, желудка, кишечника, острые эрозии слизистой пищевода, желудка. Выраженные дистрофические изменения внутренних органов. Респираторный дистресс-синдром: гиалиновые мембраны в легких.

Резюме. На основании данных анамнеза, клинического течения болезни, результатов клинико-лабораторного и патологоанатомического обследования был установлен диагноз сальмонеллеза, септикопиемического варианта с высевом из органов Salmonellaе enteritidis, осложненного гемофагоцитарным синдромом.

Диагноз подтвержден на аутопсии обнаружением в пораженных органах (тимус, селезенка, лимфатические узлы) массивной лимфомакрофагальной инфильтрации с явлениями гемофагоцитоза и очаговыми некрозами в костном мозге.

Имелись объективные трудности диагностики сальмонеллезной инфекции, в частности, отсутствия ее манифестации диарейным синдромом, исключительной редкостью септикопиемического варианта течения сальмонеллеза, вызванного Salmonellae enteritidis.

Генерализованная форма сальмонеллеза обусловлена дефектами в системе иммунитета, при ней формируется длительная бактериемия (которая бывает всегда кратковременной при локализованных гастроинтестинальных формах — гастроэнтерите и гастроэнтероколите). Интоксикационный синдром определяет эндотоксинемия, обусловленная разрушением энтеро- и цитотоксинов, продуцирующихся живыми сальмонеллами. В настоящее время отмечается особо, что септические формы сальмонеллеза характерны для ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа. Ввиду этого, больной с сальмонеллезным сепсисом всегда должен обследоваться на ВИЧ-инфекцию. Такие инфекции, как малярия, гистоплазмоз, серповидно-клеточная анемия и другие, характеризующиеся перегрузкой фагоцитов, также предрасполагают к инвазивному сальмонеллезу.

В данном случае, несомненно, следовало провести дифференциальный диагноз между вторичным и первичным ГФС, так как при обеих нозологиях пусковым механизмом заболевания может быть инфекция, а клиническое течение, лабораторные данные, морфологическая характеристика часто схожи. Основным отличием двух форм ГФС может быть персистирующий дефицит NK-клеток, который наблюдается при первичном и не выражен при вторичном ГФС. Поскольку иммунологическое обследование не проводилось, исключить наследственный характер заболевания не представлялось возможным. Сложность ведения больных с ГФС в отделениях реанимации определяется следующими положениями:

  • Критерии диагностики не являются высокоспецифичными (клиника сепсиса, СПОН, синдром системного воспалительного ответа (англ. systemic inflammatory responce syndrome — SIRS)). Нет четкой клинической границы между этими синдромами.
  • Сепсис — более частый диагноз, не предполагающий назначения необходимой для лечения ГФС иммуносупрессивной терапии (дексаметазон, циклоспорин, этопозид, трансплантация кроветворных стволовых клеток).
  • Принципиальной позицией является положение о безуспешности посиндромной и органозамещающей терапии без назначения иммуносупрессивной терапии.
  • Тяжелая комбинированная патология гемостаза осложняет проведение любых инвазивных манипуляций и требует агрессивной трансфузионной поддержки на основании точного мониторинга гемостаза в реальном времени .

Литература

  1. Arceci R. J. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes // Curr Opin Hematol. 2008; 15 (4): 359–367.
  2. Мосчан М. А., Полтавец Н. В. ГФС в неотложной и интенсивной терапии // Педиатрическая фармакология. 2011; 8 (2); 85–88.
  3. Охотникова Е. Н. и соавт. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике // Педиатрия. 2011; 90 (4); 61–70.
  4. Малышенкова Н. К. Клинические формы хронической Эпштейна–Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2003. № 9. С. 32–38.
  5. Анохин В. А., Фаткуллина Г. Р., Акчурина Л. Б. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции // Журнал инфектологии. 2012; 4 (1); 81–83.

Е. И. Краснова1, доктор медицинских наук, профессор
Т. И. Белоусова
С. А. Лоскутова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Кузнецова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

1 Контактная информация: krasnova-inf@rambler.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Синдром активации макрофагов у больных системным ювенильным артритом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Про грамма непрерывног о поса е дипломного обр азования врачей

Синдром активации макрофагов у больных системным ювенильным артритом

С.Р. Родионовская, И.П. Никишина

ФГБУ «Научноисследовательский институт

им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34A

Контакты: Ирина Петровна Никишина irpetnik@yandex.ru

Irina Nikishina irpetnik@yandex.ru

Поступила 03.03.14

С.Р. Родионовская — старший научный сотрудник лаборатории ревматических заболеваний детского возраста с реабилитационной группой ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, канд. мед. наук S.R. Rodionovskaya, Senior Researcher, the Laboratory of Rheumatic Diseases of Childhood with the Rehabilitation Group, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Candidate of Medical Sciences

И.П. Никишина — заведующая лабораторией ревматических заболеваний детского возраста с реабилитационной группой ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, канд. мед. наук I.P. Nikishina, Head of the Laboratory of Rheumatic Diseases of Childhood with the Rehabilitation Group,

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Candidate of Medical Sciences

Вопросы, рассматриваемые в лекции:

1. Патогенетические механизмы синдрома активации макрофагов (САМ).

2. Клиническая картина и критерии диагностики.

3. Вопросы терапии: обоснованность и безопасность.

Issues discussed in the lecture:

1. Pathogenetic mechanisms of macrophage activation syndrome (MAS).

2. Clinical presentation and diagnostic criteria.

3. Therapy issues: the validity and safety

Синдром активации макрофагов (САМ) является одним из гистиоцитарных заболеваний, развивающихся из клеток макрофагального ряда, — гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ). Показано, что ревматические заболевания нередко сопровождаются развитием САМ, наиболее часто — при системном варианте ювенильного артрита (сЮА). Рассматриваются отдельные вопросы патогенеза с концепцией дефекта механизмов Т-клеточной цитотоксичности и снижения уровня активности естественных киллеров (МК), сопряженных с мутацией в гене, кодирующем перфорин, — Рйґі, а также гиперпродукции Т-лимфоцитами и гистиоцитами ряда цитокинов (интерлейкина 1р — ИЛ1р, интерферона у, фактора некроза опухоли а, растворимого ИЛ2-рецептора), опосредованно ведущих к активации тканевых макрофагов и продукции провоспали-тельных цитокинов. Обсуждаются проблемы диагностики, связанные с низкой чувствительностью и специфичностью диагностических критериев гемофагоцитарного синдрома НЬН 2010 г., опирающихся на молекулярную генетику и патоморфологическую диагностику ГЛГ. Представлены диагностические критерии синдрома активации макрофагов (2012), разработанные для сЮА, с ведущим значением тромбоцитопении, ги-перферритинемии и патогистологических признаков гемофагоцитоза. Обращено внимание на необходимость диагностики субклинических и «мягких» форм САМ, выявления потенциальной группы риска и предотвращения развития САМ. Рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики, учитывая схожесть клинических проявлений с сЮА, терапевтической тактики с применением протокола НЬН 2004 г., биологической терапии.

Про грамма непрерывног олосл е дипломного обр азования врачей

Ключевые слова: синдром активации макрофагов; гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; ювенильный артрит; ревматические заболевания; биологическая терапия.

Для ссылки: Родионовская СР, Никишина ИП. Синдром активации макрофагов у больных системным ювенильным артритом. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(2) :202—208.

MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME IN PATIENTS WITH SYSTEMIC JUVENILE ARTHRITIS

S.R. Rodionovskaya, I.P. Nikishina

DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-202-208

Системный вариант ювенильного артрита (сЮА) — одно из наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, занимающее в структуре всех клинических вариантов ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) от 5 до 15% . По мере накопления научных знаний о иммунопатогенезе ЮИА все более очевидными становятся принципиальные различия сЮА и других клинических вариантов ЮИА, что позволяет рассматривать сЮА как пример аутовоспалительного заболевания. За последнее десятилетие, с внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), существенно изменилась парадигма фармакотерапии ЮИА, что улучшило прогноз в отношении деструкции суставов и амилоидоза у больных сЮА, однако по-прежнему сЮА характеризуется самым высоким среди ЮИА риском жизнеугрожающих состояний, в первую очередь из-за синдрома активации макрофагов (САМ). Тесная патогенетическая связь сЮИ и САМ, в том числе на фоне применения ГИБП, остается основной причиной летальности среди данной категории больных и является актуальной проблемой, требующей своего решения.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

САМ является тяжелым, трудно поддающимся лечению и потенциально фатальным состоянием, в основе которого лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксичных Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа . Его ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение для благоприятного прогноза.

В 1985 г. М. НаёЛоие1 и соавт. описали 7 пациентов с сЮА, при котором развился симптомокомплекс синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), протекавшего с неврологическими и цитопеническими расстройствами. С 1993 г. данное состояние классифицируется в ревматологической практике как САМ . САМ может сопровождать различные ревматические заболевания: сЮА, системная красная волчанка (СКВ), болезнь Кавасаки, ювенильный дерматомиозит, синдром Стилла — у пациентов детского воз-

раста и взрослых . Наиболее часто он встречается при системном варианте ювенильного артрита, что позволяет некоторым исследователям считать его одним из проявлений сЮА.

Отсутствие четко определенных диагностических критериев САМ ограничивает проведение эпидемиологических исследований. По данным клинических наблюдений, частота САМ при сЮА составляет 6,7—13%, вместе с тем истинная заболеваемость, скорее всего, намного выше, так как относительно легкие случаи часто остаются не диагностированными и могут составлять до 30% , летальность достигает 8—22% . САМ развивается у пациентов любого возраста и пола , как в дебюте основного заболевания, так и при рецидивах болезни, а также в период ремиссии .

В качестве триггерных факторов нередко рассматриваются инфекции или изменения в медикаментозной терапии. Среди вирусных заболеваний наиболее частой причиной являются вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) и другие герпесвирусные инфекции . В ряде наблюдений развитие САМ совпало с назначением препаратов золота , метотрексата , сульфасалазина . Вместе с тем авторы считают, что данные лекарственные средства следует с осторожностью интерпретировать как триггер, поскольку у большинства пациентов риск развития САМ имелся и до назначения терапии перечисленными препаратами.

В настоящее время признано, что САМ является одним из гистиоцитарных заболеваний, развивающихся из клеток макрофагального ряда, — гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ) . В современной классификации гистиоцитозов, принятой в 1997 г. Международным обществом по изучению гистицитарных болезней, главные формы детского гистиоцитоза разделяются на три группы, в зависимости от происхождения клеток (табл.1). Первичный ГЛГ объединяет редкие первичные иммунодефицитные заболевания с наиболее частым дебютом в течение первых 2 мес жизни, неблагоприятным прогнозом, требующими, помимо химио/иммуносупрес-сивной терапии, трансплантацию костного мозга . Вторичный ГЛГ чаще развивается у пациентов с ревма-

Про грамма непрерывног о «°сл е дипломного обр азования врачей

Таблица 1 Классификация гистиоцитарных заболеваний

I класс Гистиоцитарные синдромы из дендритных клеток Гистиоцитозы из клеток Лангерганса

Вторичные гистиоцитозы из дендритных клеток

Солитарные гистиоцитозы из фенотипически различных дендритных клеток

II класс Гистиоцитозы из макрофагальных клеток Первичный ГЛГ: генетический (семейно-наследственный, спорадический)

Вторичные гемофагоцитарные синдромы

III класс Злокачественные гистиоцитозы Острые лейкозы

Хронический миелоцитарный лейкоз

Связанные с патологией дендритных клеток злокачественные гистиоцитозы Связанные с патологией макрофагов (диссеминированные или локализованные)

тическими заболеваниями, инфекциями, злокачественными новообразованиями и онкогематологической группой болезней .

Патогенетические механизмы полностью не определены. В основе их лежит концепция, базирующаяся на дефекте механизмов Т-клеточной цитотоксичности и снижения уровня естественных киллеров (МК) , связанных преимущественно с мутацией в гене, кодирующем перфорин, — PRF1 . Перфорин реализует цитото-ксическое действие лимфоцита при врожденном и адаптивном иммунном ответе, МК-клетки выделяют перфо-рин целенаправленно, что позволяет организму быстро уничтожить клетки, зараженные вирусом, и опухолевые клетки . Следует отметить, что большинство пациентов с низким уровнем экспрессии перфорина имеют в анамнезе несколько эпизодов САМ. У значительной доли пациентов (до 30%) с первичным ГЛГ развитие заболевания сопряжено с мутаций в гене MUNC13-4, участвующем в механизмах клеточной цитотоксичности, обеспечивающих секрецию цитолитических гранул . К настоящему времени идентифицированы гены, мутации которых сопряжены с ГЛГ при синдроме Grisce11i 2-го типа, — Rab27a , синдроме Чедиака—Хигаси — LYST, Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом — SH2D1A .

Развитие САМ при ревматических заболеваниях связывают с двумя альтернативными концепциями. Первая представлена депрессией Т-клеточной цитотоксичности и МК-клеток, приводящих к неспособности контролировать ряд инфекций и, как следствие, персистированию источника антигенной стимуляции , ведущего к активации и пролиферации Т-лимфоцитов и тканевых макрофагов. Однако попытки моделировать САМ по вышеуказанным механизмам патогенеза не увенчались успехом, а описания случаев САМ, связанных с изменениями в лекарственной терапии, поставили под сомнения «инфекционную теорию».

Вторым механизмом развития САМ является гиперпродукция Т-лимфоцитами и гистиоцитами цитокинов: интерлейкина 1|3 (ИЛ1|3), интерферона у (ИФНу), фактора некроза опухоли а (ФНОа), растворимого ИЛ2-рецептора (CD25+), ИЛ12, — опосредованно ведущих к активации тканевых макрофагов и продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ18 . Гиперпродукцией последних объясняется большинство клинических и лабораторных проявлений заболевания: лихорадка, гипофиб-риногенемия, гипертриглицеридемия, гиперферритине-мия, гемофагоцитоз, отечный синдром, поражение центральной нервной системы (ЦНС) . Рядом авторов высказано предположение о ведущей роли ИФНу и грануло-цитарно-макрофагального колониестимулирующего фак-

тора (rM-КСФ) — двух важных активаторов макрофагов. Обе гипотезы согласуются с наблюдениями на животной модели ГЛГ, при которой нейтрализация ИФНу приводила к почти полному купированию синдрома, в то время как нейтрализация ФНОа, ИЛ1 и ИЛ6 обеспечивала частичное купирование симптомов .

Основными лабораторными и иммунологическими маркерами САМ являются гиперферритинемия и высокий уровень CD163 (экспрессируется на клеточной мембране макрофагов). На моделях in vitro установлено, что комплексы гаптоглобин — гемоглобин (Hp—Hb) связываются с СD163 и являются мощным стимулятором регуляции активности гемокигеназы (НО1) . НО1 — ключевой фермент распада гема до биливердина, окиси углерода и железа. Биливердин и его продукт билирубин являются антиоксидантами, тогда как железо усиливает окислительный стресс. Освобождающееся железо захватывается ферритином, и его уровень резко возрастает, ряд исследователей сообщают о крайне высоких значениях ферритина, коррелирующих с уровнем CD163 .

По мнению J. Bleesing и T. Beukelman, повышение уровня CD163 служит маркером системного варианта ЮИА, протекающего в том числе без синдрома активации макрофагов . Другие исследователи приводят доказательства, что растворимый ИЛ2-рецептор (CD25+) и CD163 могут служить диагностическими маркерами на ранних этапах развития САМ у пациентов с сЮА, являясь, помимо прочего, показателями мониторинга эффективности терапии .

Клинические проявления САМ, как правило, имеют острое начало и нередко совпадают в дебюте с купированием симптомов артрита и нормализацией и/или снижением СОЭ . Внезапно развиваются стойкая фебрильная лихорадка (нередко сопровождающаяся признаками поражения желудочно-кишечного тракта), лимфа-денопатия, неспецифическая сыпь, отеки, прогрессирующая гепатоспленомегалия с признаками функциональной недостаточности печени и выраженным геморрагическим синдромом, обусловленным коагулопатией потребления на фоне ДВС-синдрома и печеночной недостаточностью. Геморрагический синдром может включать разнообразную кожную сыпь (от петехий до экхимозов), носовые и желудочно-кишечные кровотечения, менор-рагии, а при тяжелом течении — и кровоизлияния в мозг. Неврологическая симптоматика (вялость, раздражительность, головная боль, нередко рвота, судороги с потерей сознания, кома) в ряде наблюдений является доминирующей и обусловлена повышением содержания белка и плеоцитозом в ликворе. Поражение сердечно-сосудистой системы, легких (интерстициальные изменения)

Про грамма непрерывног олосл е дипломного обр азования врачей

и почек наблюдается чаще в наиболее тяжелых случаях, когда имеет место инфильтрация макрофагами тканей внутренних органов .

Из лабораторных проявлений наибольшее значение имеет цитопения с вовлечением двух и более ростков кроветворения (лейкопения с нейтропенией, снижение уровня эритроцитов, тромбоцитов). Тромбоцитопения — наиболее ранний и ведущий лабораторный маркер САМ. Нередко имеет место снижение или нормализация СОЭ при сохраняющемся высоком уровне С-реактивного белка (СРБ). Характерными особенностями являются гипо-фибриногенемия и гипертриглицеридемия, а также увеличение уровней трансаминаз и билирубина. Наиболее значимым диагностическим лабораторным тестом является уровень ферритина. Ряд авторов сообщают о резком увеличении уровня ферритина (>10 000 нг/мл) в острой фазе САМ и о корреляции данного показателя с активностью заболевания и эффективностью терапии.

Патоморфологическая картина образца костного мозга представлена многочисленными, хорошо дифференцированными макрофагами с явлениями гемофагоцитоза. У ряда пациентов в пунктате костного мозга не выявляется феномен гемофагоцитоза, что обусловлено значительной инфильтрацией макрофагов в зонах «физиологического дома»: в красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусах лимфатических узлов, в ЦНС — и, как следствие, приводит к развитию системных проявлений САМ, в том числе нарушениям функции печени и коагу-лопатии, пневмониту, лимфаденопатии, кожному васку-литу . Широкий спектр описанных клинических и лабораторных симптомов САМ осложняет его диагностику. Нередко для постановки диагноза клиницисты ориентируются на наличие феномена гемофагоцитоза в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах или спинномозговой жидкости, тогда как многие тяжелые случаи САМ могут протекать и без перечисленных патогистологических проявлений .

При сЮА клиническая картина САМ может напоминать сепсис или обострение основного заболевания . В 2005 г. А. ЯауеШ и соавт. обобщили данные по 57 опубликованным случаям и 17 собственным наблюдениям САМ при сЮА. Только у 50% пациентов ведущими клиническими проявлениями были лихорадка и гепа-тоспленомегалия, в то время как тромбоцитопения и снижение СОЭ отмечались у 90% больных, были описаны крайне высокие показатели ферритина (>10 000 мкг/л). 8. Sawhney и соавт. представили дифференциальный диагноз обострения сЮА и САМ (табл. 2). Из данных табл. 2 следует, что на ранних этапах диагностика САМ часто затруднена, учитывая схожесть клинических проявлений дебюта и нарастание уровней лабораторных маркеров в процессе инфильтрации макрофагами пораженных органов (костный мозг, печень, легкие, ЦНС). Использование диагностических критериев гемо-фагоцитарного синдрома НЬН 2010 г. (табл. 3), опирающихся на молекулярную генетику и патоморфологическую диагностику гемофагоцитоза, в ревматологической практике не вполне обоснованно.

В 2012 г. опубликованы диагностические критерии САМ , при разработке которых использована методология De1phi (метод заочной групповой экспертной оценки). Анкеты, содержащие 28 клинико-лабораторных и патогистологических проявлений САМ, были направлены

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 2 Дифференциальный диагноз обострения сЮА и САМ

Проявления Обострение сЮА САМ

Лихорадка Интермиттирующая Постоянная

Сыпь Преходящая, пятнисто-папулезная Геморрагическая

Гепатоспленомегалия + ++

Лимфаденопатия + +

Артрит + —

Серозит + —

Энцефалопатия — +

Уровень лейкоцитов/ нейтрофилов ТТ И

Уровень НЬ |, микроцитоз 1

Уровень тромбоцитов ТТ Норма или |

СОЭ ТТ Норма или |

Билирубин, АЛТ, АСТ Норма или Т ТТ

Протромбиновый индекс/АЧТВ Норма И

Фибриноген ТТ и

Ферритин Т ТТ

Растворимый СЭ25, СЭ163 Норма или Т ТТ

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфе-раза, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

505 независимым экспертам с предложением выбрать 10 наиболее важных признаков заболевания в порядке убывания по частоте встречаемости. Заключения, позволившие сформулировать критерии, были получены от 232 детских ревматологов (46% от числа опрошенных). Ведущими критериями САМ являются тромбоцитопе-ния, гиперферритинемия и патогистологические признаки гемофагоцитоза. Иммунологические тесты, свидетельствующие о функции Т-клеток, МК-клеток, уровне рИЛ2 и CD163 (наиболее специфичные иммунологические маркеры активности САМ), заняли в рейтинге более низкие позиции. По-видимому, это было связано с использованием данных показателей только в крупных научных центрах по изучению сходства патогенетических меха-

Таблица 3 Диагностические критерии

гемофагоцитарного синдрома (Н1.Н 2010 г.)

Подтвержденная молекулярной диагностикой мутация РНЕ1 или MUNC13-4 Лихорадка >38,5 °С >7 дней Спленомегалия, гепатомегалия Цитопении в двух и более линиях:

• НЬ <90 г/л,

• тромбоциты <100*109/л

• нейтрофилы < 1*109/л Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия:

• триглицериды >2,0 ммоль/л

• фибриноген <1,5 г/л

Ферритин >500 мкг/л

Растворимый СЭ25 (растворимый рецептор ИЛ2) >2500 ед/мл Снижение активности 1\1К-клеток

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах или ликворе

Программа непрерывног азования врачей

Таблица 4 Диагностические критерии САМ при сЮА (по данным международного консенсуса 2010 г.)

Признак САМ Число респондентов, участвовавших в исследовании, п (%) Частота признака по мнению респондентов, %

Снижение уровня тромбоцитов 201 (86,6) 61,6

Гиперферритинемия 194 (83,6) 53,9

Гемофагоцитоз 188 (81,0) 55,2

Повышение уровней трансаминаз 174 (75) 40,9

Снижение уровня лейкоцитов 172 (74,1) 46

Персистирующая фебрильная лихорадка 158 (68,1) 40,1

Снижение СОЭ 142 (61,2) 38,8

Гипофибриногенемия 142 (61,2) 36,6

Гипертриглицеридемия 135 (58,2) 31

Поражение ЦНС 104 (44,8) 23,7

низмов САМ и сЮА . Вместе с тем, по заключению экспертов, данные тесты являются весьма перспективными в диагностике субклинических и «мягких» форм САМ, а также в ранней диагностике с целью выявления потенциальной группы риска и предотвращения развития САМ (табл. 4).

Терапия САМ включает высокие дозы глюко-кортикоидов (ГК): пульс-терапия, системные ГК в дозе 1—2 мг/кг в сутки; циклоспорин А (ЦсА), инфузии внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). В случаях тяжелого течения САМ используют пульс-терапию ГК в дозах 20—30 мг/кг в течение трех последовательных дней, ГК в дозе 1—2 мг/сут, разделенной на 4 приема в течение дня. В отдельных публикациях использование ГК в качестве монотерапии привело к купированию МАС при его легком течении, положительная динамика отмечена в каждом случае раннего назначения ЦсА в сочетании с ГК, применение ВВИГ было недостаточно эффективным .

Лечение пациентов с неэффективностью ГК-тера-пии и ЦсА является сложной проблемой и включает, среди прочего, применение протокола HLH 2004 г. с использованием этопозида и метотрексата . Введение этопо-зида (VP-16) и интратекальной фрмы метотрексата нередко приводит к развитию септических осложнений, небезопасно у пациентов со снижением функции почек и печени и, по мнению ряда авторов, имеет высокий риск неблагоприятного исхода . Альтернативной и более безопасной цитостатической терапий, по мнению A. Coca и соавт. , является использование анти-тимоцитарного глобулина, эффективность которого отмечена у двух пациентов с полиорганной недостаточностью (дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность).

Использование ГИБП, включая ингибиторы ИЛ1, ИЛ6, ФНОа, нередко ассоциируется с развитием САМ, являясь фактором, ограничивающим терапию этими препаратами у данной категории пациентов . Однако отдельные клинические описания свидетельствуют об успешном применении антагониста рецептора ИЛ1 (анакинра) в терапии САМ (несмотря на отсутствие зарегистрированных показаний, препарат исполь-

ЛИТЕРАТУРА

зуется в лечении сЮА, наследственных аутовоспалительных синдромов, панникулита, болезни Стилла взрослых ). Р. М1еИипеп и соавт. представили опыт терапии анакинрой у 12 пациентов детского возраста, у которых САМ развился на фоне различных ревматических заболеваний (сЮА, болезнь Кавасаки, системные васкулиты, острая ревматическая лихорадка). Первоначально терапия САМ включала высокие дозы ГК, ВВИГ, ЦсА. В двух случаях применялся этопо-зид (однократно), один пациент лечился этанерцептом. Эффективность терапии была недостаточной, что послужило основанием для назначения анакинры. В 9 наблюдениях анакинра в дозе 2 г/кг в сутки (не более 100 мг/сут) была добавлена в проводимую терапию САМ, в случаях применения этопозида и этанерцепта последние были отменены. На фоне введения анакинры проявления САМ были купированы в короткие сроки (от 2 до 19 дней). Авторы отметили, что высокая эффективность терапии была связана с ранней диагностикой САМ и применением анакинры .

В случаях развития САМ, инициированного ВЭБ, может обсуждаться применение ритуксимаба, вызывающего деплецию В-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ .

САМ остается трудно диагностируемой патологией. Внедрение в клиническую практику диагностических критериев, технологий выявления иммунологических и генетических маркеров заболевания, оптимизация терапевтической тактики и мониторинг рецидивов существенно улучшают прогноз заболевания, снижая вероятность летального исхода у пациентов.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

n p o грамма непрерывног о «°сл е дипломного обр азования врачей

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Child. 2001;85(5):421—6. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/adc.85.5.421.

2001 ;40(11): 1285—92. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatol-ogy/40.11.1285.

20. Athreya BH. Is macrophage activation syndrome is a new entity? Clin Exp Rheumatol. 2002;20(2): 121—3.

29. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol.

2001; 114(4):761 —9. DOI: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2141.2001.02936.x.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

33. Kristiansen M, Graversen JH, Jacobsen C, et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature. 2001 Jan

11 ;409(6817): 198—201. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/35051594.

Про грамма непрерывног о «°сл е дипломного обр азования врачей

46. Coca A, Bundy KW, Marston Bet Huggins J, Looney RJ.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2006 Oct;33(10):2081—4.

12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011 ;50(2):417—9. DOI: 10.1093/rheumatology/keq218. Epub 2010 Aug 7.

Вопросы для самоконтроля:

1. Синдром активации макрофагов чаще развивается при ревматических заболеваниях:

A. сЮА

Б. Системная красная волчанка

B. Синдром Кавасаки

Г. Ювенильный дерматомиозит

2. В иммунопатогенезе САМ имеет значение снижение уровня:

A. МК-клеток Б. CD25

B. CD163

3. К лабораторным маркерам САМ относится:

A. Повышение уровня СРБ Б. Повышение СОЭ

B. Тромбоцитоз

Г. Гиперферритинемия

4. Диагностический уровень ферритина для САМ:

A. 150 мкг/л Б. >500 мкг/л

B. 5000 мкг/л

Г. >10 000 мкг/л

5. Явления гемофагоцитоза могут быть подтверждены морфологическим исследованием:

A. Костного мозга Б. Печени

B. Селезенки

Г. Лимфатических узлов

Д. Спинномозговой жидкости

Е. Всех вышеперечисленных органов и сред

6. В терапии САМ наиболее эффективен

A. ЦсА

Б. Метотрексат

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

B. Мофетила микофенолат Г. ВВИГ

Ответы — на с. 221

>Гемофагоцитарный синдром

Причины и симптомы гемофагоцитарного синдрома

Гемофагоцитарный синдром и его причины

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении биологических особенностей системы макрофагов, которая рассматривается как биологический фильтр крови и лимфы, способствует удалению микроорганизмов, клеток пораженных опухолевыми и инфицированными вирусами, токсинов, метаболитов, остатков лекарственных препаратов.

В процессах очищения организма участвуют мононуклеарные фагоциты печени и селезенки, моноциты крови, макрофаги лимфоузлов, альвеолярные макрофаги.

Повышенная активность макрофагов приводит к нерегулируемому фагоцитозу клеток крови — это и является отличительной особенностью гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Это заболевание наследственное или приобретенное, относится к группе гистиоцитарных синдромов, объединяющей заболевания, характеризующиеся пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

Симптомы ГФС

Симптомы заболевания описаны в 1952 г. характеризуется стабильной лихорадкой, снижением состава веществ формирующих кровь, увеличением печени и селезенки с признаками выраженного геморрагического синдрома.

У больных отмечается нарушения работы печени, повышенный уровень ферритина и трансаминазина, неврологические симптомы с нарушением работы центральной нервной системы, повышенное содержание триглицеридов в плазме крови, коагулопатия с повышенной свертываемостью крови.

Клиническая картина многих больных – увеличение лимфатических узлов, высыпания, желтуха и отеки. В красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусах лимфатических узлов, в костном мозге и ЦНС при проявлениях ГФС имеется диффузная инфильтрация органов и тканей активированными макрофагами с признаками гемофагоцитоза. При этом истощается лимфоидная ткань. Биопсия печени показывает изменения характерные для хронического персистирующего гепатита.

Известны два различных состояния, по начальным клиническим симптомам их трудно отличить друг от друга.

1. Наследственный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – это аутосомно-рецессивное заболевание, в формировании которого мутация в гене перфорина играет важную роль (20-40% случаев СГЛГ).
2. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, развивающийся в результате иммунной активации системы мононуклеарных фагоцитов. В большинстве случаев у больных гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом нет иммунодефицита. Развитие ГЛГ может индуцироваться ревматическими болезнями, злокачественными опухолями, метаболическими заболеваниями.

Формы гемофагоцитарного синдрома

На сегодняшний день есть четыре формы заболевания, для трех из которых определены гены, ответственные за синтез белков. Они участвуют в опосредуемой CD8 Т — и NK-клетками цитотоксичности и кодируют перфорин – белок, встраивающийся в липидный бислой мембраны клетки-мишени и запускающий её гибель.

Диагностика гемофагоцитарного синдрома

Невероятно сложен дифференциальный диагноз между первичным и вторичным ГЛГ при отсутствии семейного анамнеза. Для установления диагноза требуется гистологическая идентификация гемофагоцитоза в органах. Выявленные патологии сложно оценить на основании данных биопсии костного мозга, лимфатических узлов или печени. Иммунологические тесты, демонстрирующие угнетение деятельности NK-клеток и увеличение уровня рецептора интерлейкина-2 не являются определяющими в диагнозе. Диагноз ГЛГ устанавливается на основании симптомокомплекса, в который включена гепатомегалия, спленомегалия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия, поражение ЦНС. Окончательная верификация формы заболевания выполняется на основании молекулярно-генетического анализа. Наиболее часто встречающимся вариантом ГФС У взрослых ГФС встречается в виде ИАГФС. Вирусные инфекции, особенно обусловленные вирусом Эпштейна – Барр (EBV), могут инициировать как первичный, так и вторичный ГЛГ.

Лечение гемофагоцитарного синдрома

Лечение нужно начинать на ранних стадиях заболевания. Ранняя терапия иммунодепрессантами, применение противовирусных препаратов, плазмаферез и симптоматическая терапия помогут, чтобы гемофагоцитарный синдром не был рецидивирующим, тяжелым и персистирующим с необратимыми последствиями.

В лечении используются протокольная полихимиотерапия, аллогенная трансплантация стволовой гемопоэтической клетки от совместимого донора, это способствует постепенному выздоровлению. К сожалению, данная болезнь очень коварна, часто проведенная спленэктомия способствует выздоровлению и хорошему самочувствию больных, позволяя нормально жить и работать.

Эксперт-редактор: Мочалов Павел Александрович | д. м. н. врач-терапевт

Образование: Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова, специальность — «Лечебное дело» в 1991 году, в 1993 году «Профессиональные болезни», в 1996 году «Терапия».

Другие врачи

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб – когда (как давно) появились: повышение температуры тела, отсутствие реакции температуры тела (ее снижение) на проводимую антибактериальную (противомикробную) терапию, увеличение лимфоузлов, наличие кожных высыпаний (по типу пятен, узелков, волдырей, пузырьков), желтухи (окрашивания кожи в желтый цвет), подкожных кровоизлияний, наличие симптомов менингоэнцефалита (головная боль, тошнота, рвота, подъем температуры тела до высоких цифр, озноб, судороги, напряжение затылочных и длинных мышц спины).
  • Анализ анамнеза жизни — врач обращает внимание на наличие эпизодов повышения температуры тела, желтуху и геморрагический синдром (кровоизлияния), наличие аутоиммунных заболеваний (заболеваний, для которых характерна агрессия иммунной системы: она принимает клетки своего организма за чужеродные и начинает атаковать их) или злокачественных опухолей. Врач выявляет семейный анамнез заболевания – есть ли у пациента родственники, страдающие гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.
  • Осмотр пациента – врач может увидеть увеличенные лимфоузлы, высыпания на коже, желтуху, кровоизлияния; при пальпации (прощупывании) живота выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки); могут быть выявлены симптомы менингоэнцефалита (напряженность затылочных и длинных мышц спины, симптомы Кернига – затруднение и болевая реакция при попытке распрямить согнутую в коленном и тазобедренном суставах ногу, симптомы Брудзинского – группа симптомов, указывающих на наличие менингоэнцефалита).
  • Общий анализ крови — может быть выявлены лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов — белых кровяных телец), лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов — клеток иммунной системы), анемия (уменьшение количества гемоглобина (белка-переносчика кислорода)), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов – клеток крови, участвующих в процессах свертываемости); может быть выявлено снижение всех показателей.
  • Биохимический анализ крови – значительное увеличение сывороточного ферритина (депо (хранилище) железа, необходимого для нормального образования эритроцитов – красных клеток крови, участвующих в переносе кислорода в организме) – маркер (показатель) воспаления в организме:
    • повышение ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза – белка, участвующего в обмене аминокислот (структурных единиц всех белков в организме), ее уровень указывает на степень нарушений функций почек, печени, поджелудочной железы;
    • АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) – печеночные ферменты (природные катализаторы (ускорители) химических реакций в клетках печени), повышение уровня которых указывает на поражение ткани печени;
    • ЛДГ (лактатдегидрогеназа) – белка-фермента, участвующего в окислении глюкозы (сахара) в организме; изменение ее уровня свидетельствует о поражении мышц или наличии злокачественного процесса;
    • уровня билирубина – одного из пигментов (окрашивающих веществ) желчи – говорит о нарушении функции печени;
    • уровня триглицеридов (жиров).

  • Коагулограмма – снижение уровня фибриногена – белка крови, участвующего в процессах ее свертывания, повышение уровня D-димера – продукта распада имеющихся тромбов (сгустков крови), что может привести к развитию такого осложнения, как кровотечения.
  • Иммунный статус – для этого анализа берут кровь из вены; снижение активности натуральных киллеров (клеток иммунной системы), что говорит о снижении защитных свойств иммунитета.
  • Метод полимеразно-цепной реакции (ПЦР) – проводится для диагностики вирусных инфекций. Как правило, для этого анализа берут или соскоб, или участок того органа, который поражен, или венозную кровь.
  • Посев отделяемого из пораженного органа или его клеток – диагностика наличия бактериальных инфекций.
  • Пункция (забор) костного мозга (для исключения злокачественных процессов).
  • Спиномозговая пункция – забор ликвора (спинномозговой жидкости). Процедура проводится для исключения инфекционного процесса в нервной системе.
  • Электрокардиограмма (ЭКГ) – показывает степень нарушений в работе сердца.
  • Эхокардиография (Эхо-КГ) – позволяет увидеть изменения в структуре сердца, выявить наличие жидкости в перикарде (оболочке сердца).
  • Рентгенография органов грудной клетки – позволяет увидеть изменения в структуре органов грудной клетки — легких, сердце, лимфатических узлах.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости – выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки).
  • Компьютерная томография (КТ) – метод, в основе которого лежит рентгеновское излучение и дальнейшая компьютерная обработка полученных изображений разных по плотности тканей. Используется для исключения опухолевого процесса шеи, груди, живота, таза.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга – в основе метода лежит образование магнитных полей, благодаря действию которых врач получает компьютерное изображение внутренних органов и тканей. В данном случае проводится для исключения опухолевого роста.
  • Генотипирование – поиск мутаций (нарушений) в генах PRF1, STX11, UNC13D, STXBP2, RAB27A, CHS1/LIST, SH2D1A, BIRC4, HPS1-7, характерных для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза; для проведения этого анализа берется кровь из вены.
  • Возможны также консультации гематолога, терапевта.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный гемофагоцитарный ретикулез) — это заболевание крови, при котором иммунная система производит избыточное количество иммунных клеток (лимфоцитов), называемых Т-клетками, природных клеток-киллеров, В-лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитов). Кроме того, в крови увеличивается количество белков иммунной системы, называемых цитокинами. Такая сверхповышенная активность вызывает лихорадку и повреждает печень и селезенку, поскольку происходит быстрое и неконтролируемое увеличение этих органов.

  • Что такое семейный гемофагоцитарный ретикулез, признаки расстройства. Первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Методы лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса

Что такое семейный гемофагоцитарный ретикулез, признаки расстройства. Первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

В ходе развития семейного гемофагоцитарного ретикулеза разрушаются кровеносно-продуцирующие клетки костного мозга. Этот процесс называется гемофагоцитоз. В результате этого процесса больные имеют крайне низкие показатели эритроцитов в крови — анемию, а также пониженное количество клеток крови, принимающих участие в процессе свертывания — тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов может привести к аномальным кровотечениям и появлениям кровоподтеков, синяков, сосудистых звездочек.

Данное заболевание передается по наследству. У новорожденных с данным расстройством проявляются характерные внешние признаки лимфогистиоцитоза, например, задержка срастания костей черепа, раздражительность, ригидность затылочных мышц, нарушение мышечного тонуса, паралич, слепота и даже судороги и кома.

В дополнение к неврологическим проблемам семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может вызвать аномалии развития сердца, почек и других органов и тканей. Все больные с этим заболеванием также имеют повышенный риск развития рака кроветворных клеток (лейкемии и лимфомы).

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является гетерогенным наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-рецессивному признаку.

Вторичная форма заболевания происходит после сильной иммунологической активации, например, во время поражения организма системной инфекцией, иммунодефицитом или злокачественной опухолью. Обе формы характеризуются подавлением активации Т-лимфоцитов и макрофагов, и неизменно приводят к клиническим и гематологическим нарушениям и смерти при отсутствии лечения.

Заболевание было открыто более 60 лет назад шотландскими педиатрами Джеймсом Фаркухаром и Альбертом Клоре, которые окончили Эдинбургский университет. Специалисты отметили семейное повторение расстройства, поражавшего и мальчиков, и девочек примерно в одном и том же возрасте — 2 месяца. Общими симптомами была высокая температура, цитопения, гепатоспленомегалия и, несмотря на лечение антибиотиками, быстрый летальный исход.

Признаки и симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, как правило, становятся очевидными еще в младенчестве, хотя иногда они появляются на более позднем этапе жизни. Появляются они обычно при избыточном ответе иммунной системы на инфекцию, но могут возникать и спонтанно. Примерно у 65% больных наблюдаются видимые поражения кожи, например, эритродермия, пурпура, макулы и папулы по всему телу, жидкие выделения из мелкой сыпи и папул.

Без лечения большинство детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом живут всего несколько месяцев.

Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Основными причинами развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются:

  • вирус Эпштейна-Барр;
  • лихорадка Денге;
  • болезнь Цуцугамуши (речная лихорадка, кустарниковый тиф).

Примечательно, что данные причины характерны для вторичного лимфогистиоцитоза. Другие причины вторичного лимфогистиоцитоза это:

  • иммунные расстройства (например, лейкемия, лимфома, саркоидоз, прогрессирующий системный склероз, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки);
  • инфекция в донорской печени и почках;

Первичный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием и развивается в основном у детей младше 18 месяцев. В крови накапливается большое количество цитокинов и активированных Т-клеток и макрофагов. Клетки костного мозга атакуют мозг и/или селезенку, лейкоциты и тромбоциты. Заболевание диагностируется, когда у ребенка обнаруживается мутация в одном из HLH-ассоциированных генов.

В обеих формах заболевания клинические появления и результаты анализов схожи.

Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Для постановки диагноза «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» необходимо зафиксировать у больного следующие симптомы:

  • лихорадка, длящаяся более семи дней, температура выше 38,5°C;
  • спленомегалия — увеличение селезенки более чем на 3 см вверх от края реберной дуги;
  • цитопения — показатель лейкоцитов ниже диапазона нормы, а именно:
  • абсолютные нейтрофилы менее 1000/мкл;
  • тромбоциты менее 100 000/мкл;
  • гемоглобин менее 9,0 г/дл.
  • гипофибриногенемия или гипертриглицеридемия:
  • фибриноген менее 1,5 г/л или больше, чем 3 стандартных отклонения от возрастной нормы;
  • триглицериды натощак более 2 ммоль/л.
  • гемофагоцитоз (ставится с обязательным образцом ткани селезенки, лимфатического узла, костного мозга для исключения злокачественного заболевания);
  • сыпь (чешуйчатые поражения, высыпания на волосистой части головы, за ушами);
  • опухоль десен, которая может привести к потере зуба;
  • проблемы кормления (особенно у младенцев);
  • боли в животе, рвота, диарея;
  • потеря веса.

Могут присутствовать респираторные симптомы: кашель, одышка. У взрослых больных налицо изменение психических функций, увеличение лимфатических узлов, отказ печени.

Методы лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Быстрая диагностика и раннее лечение важны для повышения вероятности выживания. Такое редкое заболевание, как лимфогистиоцитоз, нуждается в стационарном лечении, особенно в случае заболевания новорожденных и детей младше полутора лет.

Американская ассоциация гистиоцитоза рекомендует следующие методы лечения:

  • противогрибковая профилактика (дексаметазон, сульфаметоксазол, триметоприм);
  • внутривенный иммуноглобулин (активирует макрофаги).

Пациенты с лимфогистиоцитозом могут быть разделены на группы высокого риска и низкого риска. Группы высокого риска могут получать препарат этопозид по специальной схеме приема. Группа низкого риска проходит лечение при помощи следующих препаратов: циклоспорин, кортикостероиды.

Пациенты с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом могут подвергаться повышенному риску развития синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Хирургическое лечение

Основным видом хирургического лечения является ТКМ (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток). Она выполняется, когда находится подходящий донор, и состояние пациента в целом стабильное. Если больной страдает от неконтролируемого гиперспленизма, проводится спленэктомия — удаление селезенки.

Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса

Этот подвид заболевания относится к группе гистиоцитозов, условно разделяющихся на:

  • гистиоцитоз с участием кожных дендритных клеток;
  • гистиоцитоз с участием всех типов клеток, кроме клеток Лангерганса и дендритов.

Подгруппы определяются, исходя из внешних различий и особых окрашиваний ткани под микроскопом.

Как и другие формы гистиоцитоза, форма заболевания, происходящая из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса, вызывает такие симптомы, как появление на коже красно-коричневых пятен, сыпи на голове и за ушами, повреждение внутренних органов — печени, почек, легких.

Лечение проводят при помощи кортикостероидов, антибактериальных препаратов, нитразина и ультрафиолетового облучения (ПУВА-терапии).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Суть болезни

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов).

Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.

В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина – нарушение регуляции клеточного иммунитета.

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев. Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках. Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови. Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и ЦНС. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см. выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов.

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%. В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.